Un estudio explora JS001+JS002 en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

1. Entender completamente y estar dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito;
2. Hombre o mujer con edad ≥ 18 años y ≤ 75 años (En la parte B edad ≥ 18 años);
3. La supervivencia esperada es ≥ 3 meses;
4. ECOG PS 0 o 1;
5. Pacientes con tumores avanzados que no han respondido al tratamiento estándar (incluido PD-1/PD-L1), no pueden tolerar el tratamiento estándar, O han rechazado/no tienen tratamiento estándar (nota: pacientes con carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón y carcinoma urotelial que no han respondido a PD-1 o se prefiere el tratamiento con PD-L1, y se pueden inscribir otros tipos de pacientes con tumores avanzados sin tratamiento estándar de acuerdo con la eficacia inicial);
6. Tener al menos una enfermedad medible según RECIST 1.1.
7. Acepte proporcionar muestras de tejido tumoral (se deben proporcionar muestras de biopsia fresca antes del tratamiento en la medida de lo posible; para los pacientes que no pueden proporcionar muestras de biopsia fresca antes del tratamiento, se pueden proporcionar muestras archivadas dentro de los 2 años; para algunos pacientes que no pueden proporcionar muestras calificadas de tejido tumoral , también pueden ser incluidos en el grupo previa discusión y acuerdo entre el investigador y el patrocinador);

8. Los resultados de las pruebas de laboratorio durante el período de selección indican que el paciente tiene una buena función orgánica:

   a) Hematología (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días y sin tratamiento con componentes sanguíneos o citocinas de colonias de granulocitos): i. Recuento absoluto de neutrófilos ANC ≥ 1,5×109/L(1500/mm3) ii. Plaquetas ≥ 100×109/L (Parte B: ≥ 75×109/L) (100.000/mm3) iii. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (Parte B: ≥ 9,0 g/dL) b) Función hepática: i. Bilirrubina sérica total (TBil) ≤1,5 ​​× LSN; Para pacientes con cáncer hepático primario, metástasis hepática o enfermedad de Gilbert comprobada/sospechada, TBil ≤ 2×LSN ii. AST y ALT ≤2,5 × LSN; ≤5×LSN en aquellos con metástasis hepática o cáncer de hígado primario.

   c) Función renal: i. Depuración de creatinina (CrCl) ≥50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); ii. Proteína en orina ≤ 2+ (si la proteína en orina es 2+, se realizará la prueba de proteína en orina de 24 h y solo los pacientes con ≤ 2 g son elegibles).

   d) Función de coagulación: Relación estandarizada internacional (PT/INR) y tiempo de trombina parcial activada (APTT) ≤1,5×ULN (para aquellos que reciben terapia anticoagulante, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, se requiere que la dosis de anticoagulante sea estable para al menos 4 semanas sin ajuste de dosis, y los parámetros de coagulación INR y APTT en la selección están dentro del rango esperado de la terapia anticoagulante) e) Función endocrina: hormona estimulante de la tiroides (TSH) normal, o TSH anormal pero FT3 y/o FT4 normales ( para pacientes con hipotiroidismo con TSH anormal pero FT4 normal) f) Función cardíaca: intervalo QTc ≤ 460 ms para hombres y ≤ 480 ms para mujeres, que se calcula según la fórmula de Fridericia.

9. Hombres o mujeres pacientes en edad fértil aceptan usar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) y continúan usándolo durante 6 meses después del tratamiento.
10. Buen cumplimiento y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de neoplasias malignas distintas de los tumores descritos en este estudio dentro de los 5 años, con la excepción de las neoplasias malignas tempranas que se han curado por completo (sin recurrencia dentro de los 5 años), que incluyen, entre otros, cáncer de tiroides tratado adecuadamente, carcinoma in situ de la cuello uterino, cáncer de piel de células basales o de células escamosas y carcinoma ductal in situ después de la mastectomía radical);
2. Los pacientes recibieron fármacos antitumorales sistémicos (quimioterapia, terapia con fármacos dirigidos de moléculas pequeñas, terapia hormonal, inmunoterapia o tratamiento biológico, etc.), terapia antitumoral local (por ejemplo, los pacientes que aceptaron radioterapia paliativa para metástasis óseas son elegibles, en los que la radioterapia realizado más de 2 semanas antes de la evaluación inicial del tumor), o instrumento de tratamiento/medicamento de investigación clínica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
3. Pacientes que hayan recibido previamente terapia con inhibidores de PCKS9;
4. Las reacciones adversas causadas por el tratamiento anterior no se han recuperado hasta el GRADO 1 o inferior según CTCAE (versión 5.0) (excepto la alopecia y la neurotoxicidad, que el investigador consideró que no podrían recuperarse durante mucho tiempo);
5. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos sólidos;
6. Tener metástasis del sistema nervioso central no tratada o metástasis meníngea. Los pacientes que han recibido tratamiento para metástasis cerebrales son elegibles si cumplen con todos los siguientes criterios; se observa una condición estable al menos 3 meses; no se identifica progresión radiológica dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; todos los síntomas del sistema nervioso han vuelto a los niveles de referencia; sin nueva evidencia o metástasis cerebrales expandidas; ha interrumpido la radioterapia, la cirugía o la terapia con esteroides al menos 28 días antes de la primera dosis;
7. Las enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, etc., diagnosticadas dentro de los 2 años no son elegibles, excepto la diabetes tipo I controlada con terapia de reemplazo, enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., psoriasis y vitíligo), enfermedades endocrinas controladas por terapia de reemplazo hormonal (p. ej., hipotiroidismo);
8. Pacientes con clínica asociada (disnea, sibilancias, distensión abdominal, etc.), drenaje no controlado o repetitivo de derrame pleural/abdominal o derrame pericárdico. Los pacientes con derrame pleural/abdominal no pueden aceptar la inyección intrapleural/intraperitoneal de agentes antitumorales en consecuencia;
9. Tiene enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, como hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) o hipertensión pulmonar a juicio del investigador; angina inestable o infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria o colocación de stent dentro de los 6 meses anteriores al uso del estudio; Insuficiencia cardíaca crónica con función cardíaca de grado 2 o superior (NYHA); Bloqueo cardíaco de grado ⅱ o superior; Arritmias supraventriculares o ventriculares de grado ≥2; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; Accidente cerebrovascular (CVA) o ataque isquémico transitorio (AIT) ocurrido dentro de los 6 meses anteriores a la medicación;
10. Antecedentes de enfermedad pulmonar: enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos o neumonía, enfermedad pulmonar obstructiva que afecta gravemente la función pulmonar y broncoespasmo sintomático;
11. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico;
12. Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva;

13. Pacientes con esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis alcohólica/relacionada con drogas/autoinmune o virus de la hepatitis B (VHB) activo no controlado o virus de la hepatitis C (VHC):

    1. La infección activa por VHB se define como pacientes con antígeno de superficie (HBsAg) positivo y ADN detectable superior al límite superior de referencia en cada centro de investigación, acompañado de aumento de ALT; La infección activa por el VHC se define como pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos y ARN del VHC positivo.
    2. Los pacientes con VHB activo pueden tomar medicamentos antivirales, como análogos de nucleósidos (ácidos) (NA), como se recomienda en las Pautas para la prevención y el tratamiento de la hepatitis B crónica (edición de 2019). Antes de la primera dosis, los pacientes con ADN del VHB < 2000 UI/mL pueden participar en este estudio.
    3. Los pacientes con resultados positivos para anticuerpos contra el VHC solo pueden participar en este estudio si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC. D) Si los pacientes estaban recibiendo terapia antiviral en el momento de la inscripción y debían mantener una terapia antiviral estable durante todo el estudio, se excluyó de la inscripción a cualquier paciente con problemas de cumplimiento.
14. Se sabe que existe tuberculosis (TB) activa. Los pacientes con sospecha de TB activa deben ser examinados para radiografías de tórax, citología de esputo y signos y síntomas clínicos.
15. Recibió corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;
16. Haber recibido antibióticos de amplio espectro que pueden afectar la microbiota intestinal dentro de los 14 días anteriores a la primera administración;
17. Recibir vacuna viva o viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración;
18. Los procedimientos quirúrgicos mayores (como los definió el investigador, p. ej., biopsia abierta y trauma severo) se realizaron dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Nota: El reemplazo por goteo intravenoso es aceptable. Pacientes que planean aceptar una cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis o que aún no se han recuperado por completo de la cirugía anterior. Son elegibles los pacientes con cirugía local (p. ej., biopsia con aguja gruesa y biopsia de próstata) realizada al menos 24 horas antes de la primera administración;
19. Quienes tengan antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puedan deshacerse de ellas o tengan antecedentes de trastornos mentales;
20. Mujeres embarazadas o lactantes;
21. Los pacientes son alérgicos a JS002 o Toripalimab y sus principios activos o excipientes;
22. Otras afecciones médicas o psiquiátricas graves, agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que, a juicio del investigador, puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio.