Исследование JS001+JS002 у пациентов с запущенным раком

Критерии включения:

1. Полностью понимать и быть готовым предоставить письменное информированное согласие;
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 75 лет (В части B возраст ≥ 18 лет);
3. Ожидаемая выживаемость составляет ≥ 3 месяцев;
4. ECOG PS 0 или 1;
5. Пациенты с прогрессирующими опухолями, которым не помогло стандартное лечение (включая PD-1/PD-L1), которые не могут переносить стандартное лечение, ИЛИ отказались/не получают стандартное лечение (примечание: пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, раком легкого и уротелиальной карциномой, у которых не удалось пройти PD-1 или лечение PD-L1 являются предпочтительными, и пациенты с другими типами поздних стадий опухоли без стандартного лечения могут быть зачислены в соответствии с начальной эффективностью);
6. Наличие хотя бы одного поддающегося измерению заболевания по RECIST 1.1.
7. Согласитесь предоставить образцы опухолевой ткани (свежие образцы биопсии до лечения должны быть предоставлены, насколько это возможно; для пациентов, которые не могут предоставить свежие образцы биопсии до лечения, архивные образцы могут быть предоставлены в течение 2 лет; для некоторых пациентов, которые не могут предоставить качественные образцы опухолевой ткани , они также могут быть включены в группу после обсуждения и согласования между исследователем и спонсором);

8. Результаты лабораторных исследований в период скрининга свидетельствуют о том, что у больного хорошая органная функция:

   а) Гематология (без переливания крови в течение 14 дней и без лечения компонентами крови или цитокинами гранулоцитарной колонии): i. Абсолютное количество нейтрофилов АНК ≥ 1,5×109/л (1500/мм3) ii. Тромбоциты ≥ 100×109/л (Часть B: ≥ 75×109/л) (100 000/мм3) iii. Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл (Часть B: ≥ 9,0 г/дл) b) Функция печени: i. Общий билирубин сыворотки (TBil) ≤1,5 ​​× ВГН; Для пациентов с первичным раком печени, метастазами в печень или подтвержденной/предполагаемой болезнью Жильбера TBil ≤ 2×ВГН ii. АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН; ≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печень или первичным раком печени.

   в) функция почек: i. Клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); II. Белок мочи ≤ 2+ (если белок мочи 2+, будет проведен 24-часовой тест на белок мочи, и только пациенты с ≤2 г подходят).

   г) Коагуляционная функция: международное стандартизированное отношение (ПВ/МНО) и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН (для тех, кто получает антикоагулянтную терапию, такую ​​как низкомолекулярный гепарин или варфарин, доза антикоагулянта должна быть стабильной для не менее 4 недель без коррекции дозы, а параметры коагуляции МНО и АЧТВ при скрининге находятся в пределах ожидаемого диапазона антикоагулянтной терапии) для пациентов с гипотиреозом с аномальным ТТГ, но нормальным FT4) f) Сердечная функция: интервал QTc ≤ 460 мс для мужчин и ≤ 480 мс для женщин, который рассчитывается по формуле Фридеричиа.

9. Мужчины или женщины с детородным потенциалом соглашаются использовать эффективный метод контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали или барьерную контрацепцию в сочетании со спермицидами) и продолжают использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после лечения.
10. Хорошее соблюдение и последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Злокачественные новообразования, отличные от опухолей, описанных в этом исследовании, в анамнезе в течение 5 лет, за исключением ранних злокачественных новообразований, которые были полностью излечены (отсутствие рецидивов в течение 5 лет), включая, помимо прочего, адекватно леченный рак щитовидной железы, карциному in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи и протоковая карцинома in situ после радикальной мастэктомии);
2. Пациенты получали системные противоопухолевые препараты (химиотерапия, низкомолекулярная таргетная лекарственная терапия, гормональная терапия, иммунотерапия или биологическое лечение и т. д.), местная противоопухолевая терапия (например, пациенты, принимавшие паллиативную лучевую терапию по поводу костных метастазов, подходят, в которых лучевая терапия выполнено более чем за 2 недели до исходной оценки опухоли), или клиническое исследование лекарственного средства/лечебного инструмента в течение 4 недель до первой дозы;
3. Пациенты, которые ранее получали терапию ингибитором PCKS9;
4. Побочные реакции, вызванные предыдущим лечением, не восстановились до GRADE 1 или ниже по CTCAE (версия 5.0) (за исключением алопеции и нейротоксичности, которые, по мнению исследователей, не могли быть устранены в течение длительного времени);
5. Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация паренхиматозных органов;
6. Наличие метастазов в центральной нервной системе или менингеальных метастазах без лечения. Пациенты, получившие лечение по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям; стабильное состояние наблюдается не менее 3 месяцев; в течение 4 недель до первой дозы рентгенологического прогрессирования не выявлено; все симптомы со стороны нервной системы вернулись к исходному уровню; нет новых доказательств или расширенных метастазов в головной мозг; прекратил лучевую терапию, хирургическое вмешательство или стероидную терапию по крайней мере за 28 дней до первой дозы;
7. Аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и т. д., диагностированные в течение 2 лет, неприемлемы, за исключением сахарного диабета I типа, контролируемого заместительной терапией, кожных заболеваний, не требующих системного лечения (например, псориаз и витилиго), эндокринные заболевания, контролируемые заместительной гормональной терапией (например, гипотиреоз);
8. Пациенты с сопутствующими клиническими симптомами (одышка, свистящее дыхание, вздутие живота и т. д.), неконтролируемое или повторяющееся дренирование плеврального/абдоминального выпота или перикардиального выпота. Больным с плевральным/абдоминальным выпотом не разрешается соответственно внутриплевральное/внутрибрюшинное введение противоопухолевых препаратов;
9. Имеют серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, такие как плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) или легочная гипертензия по оценке исследователя; Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, коронарное шунтирование или стентирование в течение 6 месяцев до начала исследования; Хроническая сердечная недостаточность с функцией сердца 2 степени или выше (NYHA); блокада сердца ⅱ степени и выше; Суправентрикулярные или желудочковые аритмии ≥2 степени; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; Нарушение мозгового кровообращения (ЦВС) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) произошли в течение 6 месяцев до начала лечения;
10. Заболевания легких в анамнезе: лекарственное интерстициальное заболевание легких или пневмония, обструктивное заболевание легких, серьезно влияющее на функцию легких, и симптоматический бронхоспазм;
11. Имеет активную инфекцию, требующую системного лечения;
12. Положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);

13. Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом, алкогольным/наркотическим/аутоиммунным гепатитом или неконтролируемым активным вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС):

    1. Активная инфекция HBV определяется как пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген (HBsAg) и обнаруживаемой ДНК выше верхнего предела нормы в каждом исследовательском центре, что сопровождается повышением уровня АЛТ; активная инфекция HCV определяется как пациенты с положительными антителами к HCV и положительной РНК HCV.
    2. Пациенты с активным ВГВ могут принимать противовирусные препараты, такие как аналоги нуклеозидов (кислот) (НА), как это рекомендовано в Руководстве по профилактике и лечению хронического гепатита В (издание 2019 г.). До введения первой дозы в этом исследовании могут участвовать пациенты с ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл.
    3. Пациенты с положительным результатом теста на антитела к ВГС могут быть включены в это исследование только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) дал отрицательный результат на РНК ВГС. D) Если пациенты получали противовирусную терапию на момент включения в исследование и от них требовалось поддерживать стабильную противовирусную терапию на протяжении всего исследования, все пациенты, у которых были проблемы с соблюдением режима лечения, исключались из включения.
14. Известно, что активный туберкулез (ТБ) существует. Пациентов с подозрением на активный ТБ следует обследовать на предмет рентгенографии органов грудной клетки, цитологического исследования мокроты и клинических признаков и симптомов.
15. Принимал системные кортикостероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до первой дозы;
16. Получали антибиотики широкого спектра действия, которые могут повлиять на микробиоту кишечника, в течение 14 дней до первого введения;
17. Получение живой или ослабленной живой вакцины в течение 4 недель до первого введения;
18. Основные хирургические процедуры (по определению исследователя, например, открытая биопсия и тяжелая травма) были выполнены в течение 4 недель до введения первой дозы. Примечание. Возможна внутривенная капельная замена. Пациенты, которые планируют провести серьезную операцию в течение 30 дней после первой дозы или еще не полностью восстановились после предыдущей операции. Пациенты с местным хирургическим вмешательством (например, толстоигольной биопсией и биопсией предстательной железы), выполненным не менее чем за 24 часа до первого введения, имеют право на участие;
19. Тем, кто в анамнезе злоупотреблял психотропными препаратами и не может избавиться от него или имеет в анамнезе психические расстройства;
20. Беременные или кормящие женщины;
21. Пациенты имеют аллергию на JS002 или торипалимаб и их активные ингредиенты или наполнитель;
22. Другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психические состояния или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования.