Une étude explore JS001+JS002 chez des patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

1. Comprendre pleinement et être disposé à fournir un consentement éclairé écrit ;
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans (à la partie B, âge ≥ 18 ans) ;
3. La survie attendue est ≥ 3 mois ;
4. ECOG PS 0 ou 1 ;
5. Patients atteints d'une tumeur avancée qui ont échoué au traitement standard (y compris PD-1/PD-L1), ne peuvent pas tolérer le traitement standard, OU ont refusé/n'ont pas de traitement standard (remarque : patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, d'un cancer du poumon et d'un carcinome urothélial qui ont échoué au traitement PD-1 ou un traitement PD-L1 sont préférés, et d'autres types de patients atteints de tumeur avancée sans traitement standard peuvent être recrutés en fonction de l'efficacité initiale) ;
6. Avoir au moins une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
7. Accepter de fournir des échantillons de tissus tumoraux (des échantillons de biopsie frais avant le traitement doivent être fournis dans la mesure du possible ; pour les patients qui ne peuvent pas fournir d'échantillons de biopsie frais avant le traitement, des échantillons archivés peuvent être fournis dans les 2 ans ; pour certains patients qui ne peuvent pas fournir d'échantillons de tissus tumoraux qualifiés , ils peuvent également être inclus dans le groupe après discussion et accord entre l'investigateur et le promoteur) ;

8. Les résultats des tests de laboratoire pendant la période de dépistage indiquent que le patient a une bonne fonction organique :

   a) Hématologie (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours et pas de traitement avec des composants sanguins ou des cytokines de colonies de granulocytes) : i. Numération absolue des neutrophiles NAN ≥ 1,5 × 109/L (1 500/mm3) ii. Plaquettes ≥ 100×109/L (Partie B : ≥ 75×109/L) (100 000/mm3) iii. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (Partie B : ≥ 9,0 g/dL) b) Fonction hépatique : i. Bilirubine totale sérique (TBil) ≤ 1,5 × LSN ; Pour les patients atteints d'un cancer primitif du foie, de métastases hépatiques ou d'une maladie de Gilbert avérée/suspectée, TBil ≤ 2 × LSN ii. ASAT et ALAT ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5 × LSN chez les personnes atteintes de métastases hépatiques ou d'un cancer primitif du foie.

   c) Fonction rénale : i. Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ; ii. Protéine urinaire ≤ 2+ (si la protéine urinaire est 2+, le test de protéine urinaire de 24 h sera effectué et seuls les patients avec ≤ 2 g sont éligibles).

   d) Fonction de coagulation : rapport standardisé international (PT/INR) et temps de thrombine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN (pour les personnes recevant un traitement anticoagulant, comme l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, la dose d'anticoagulant doit être stable pendant au moins 4 semaines sans ajustement posologique, et les paramètres de coagulation INR et TCA au moment du dépistage se situent dans la plage attendue du traitement anticoagulant) e) Fonction endocrinienne : thyréostimuline (TSH) normale ou TSH anormale mais FT3 et/ou FT4 normaux ( pour les patients souffrant d'hypothyroïdie avec TSH anormale mais FT4) f) Fonction cardiaque : intervalle QTc ≤ 460 ms pour l'homme et ≤ 480 ms pour la femme, calculé selon la formule de Fridericia.

9. Les patients hommes ou femmes en âge de procréer acceptent d'utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple, contraceptifs oraux, dispositifs intra-utérins ou contraception barrière associée à un spermicide) et continuent d'utiliser une contraception pendant 6 mois après le traitement.
10. Bonne conformité et suivi.

Critère d'exclusion:

1. Une histoire de tumeurs malignes autres que les tumeurs décrites dans cette étude dans les 5 ans, à l'exception des tumeurs malignes précoces qui ont été complètement guéries (pas de récidive dans les 5 ans), y compris, mais sans s'y limiter, le cancer de la thyroïde correctement traité, le carcinome in situ du col de l'utérus, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau et carcinome canalaire in situ après mastectomie radicale) ;
2. Les patients ont reçu des médicaments antitumoraux systémiques (chimiothérapie, thérapie médicamenteuse ciblée sur les petites molécules, hormonothérapie, immunothérapie ou traitement biologique, etc.), un traitement antitumoral local (par exemple, les patients ayant accepté une radiothérapie palliative pour les métastases osseuses sont éligibles, dans laquelle la radiothérapie est effectué plus de 2 semaines avant l'évaluation initiale de la tumeur), ou médicament de recherche clinique/instrument de traitement dans les 4 semaines précédant la première dose ;
3. Patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de PCKS9 ;
4. Les effets indésirables causés par un traitement antérieur n'ont pas récupéré au GRADE 1 ou en dessous selon le CTCAE (version 5.0) (à l'exception de l'alopécie et de la neurotoxicité, dont l'investigateur a jugé qu'elles ne pouvaient pas être récupérées pendant une longue période) ;
5. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de greffe d'organe solide ;
6. Avoir des métastases du système nerveux central non traitées ou des métastases méningées. Les patients qui ont reçu un traitement pour des métastases cérébrales sont éligibles s'ils répondent à tous les critères suivants ; un état stable est observé au moins 3 mois; aucune progression radiologique n'est identifiée dans les 4 semaines précédant la première dose ; tous les symptômes du système nerveux sont revenus aux niveaux de base ; aucune nouvelle preuve ou métastases cérébrales élargies ; a arrêté la radiothérapie, la chirurgie ou la corticothérapie au moins 28 jours avant la première dose ;
7. Les maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, etc., diagnostiquées dans les 2 ans ne sont pas éligibles, à l'exception du diabète de type I contrôlé par une thérapie de remplacement, des maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par exemple, psoriasis et vitiligo), maladies endocriniennes contrôlées par un traitement hormonal substitutif (par exemple, hypothyroïdie);
8. Patients présentant des symptômes cliniques associés (dyspnée, respiration sifflante, distension abdominale, etc.), drainage incontrôlé ou répétitif d'épanchement pleural/abdominal ou d'épanchement péricardique. Les patients présentant un épanchement pleural/abdominal ne sont pas autorisés à accepter l'injection intrapleurale/intrapéritonéale d'agents antitumoraux en conséquence ;
9. Avoir des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, telles qu'une hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique> 150 mmHg et / ou pression artérielle diastolique> 100mmHg) ou une hypertension pulmonaire à en juger par l'investigateur ; Angor instable ou infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien ou stenting dans les 6 mois précédant l'utilisation de l'étude ; Insuffisance cardiaque chronique avec fonction cardiaque de grade 2 ou supérieur (NYHA); Bloc cardiaque de degré ⅱ ou plus ; Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires de grade ≥ 2 ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; Un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT) s'est produit dans les 6 mois précédant la prise de médicaments ;
10. Antécédents de maladie pulmonaire : maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie d'origine médicamenteuse, maladie pulmonaire obstructive qui affecte gravement la fonction pulmonaire et bronchospasme symptomatique ;
11. A une infection active nécessitant un traitement systémique ;
12. Test d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ;

13. Patients atteints de stéatohépatite non alcoolique, d'hépatite alcoolique/liée à la drogue/auto-immune ou du virus de l'hépatite B (VHB) actif non contrôlé ou du virus de l'hépatite C (VHC) :

    1. L'infection active par le VHB est définie comme les patients présentant un ADN positif et détectable pour l'antigène de surface (HBsAg) supérieur à la limite supérieure de la référence dans chaque centre de recherche, accompagné d'une augmentation de l'ALT ; L'infection active par le VHC est définie comme des patients avec des anticorps positifs pour le VHC et un ARN positif pour le VHC.
    2. Les patients atteints d'un VHB actif peuvent prendre des médicaments antiviraux, tels que des analogues nucléosidiques (acides) (NA), comme recommandé dans les Lignes directrices pour la prévention et le traitement de l'hépatite B chronique (édition 2019). Avant la première dose, les patients dont l'ADN du VHB est < 2 000 UI/mL peuvent participer à cette étude.
    3. Les patients dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif ne peuvent être inclus dans cette étude que si le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l'ARN du VHC. D) Si les patients recevaient un traitement antiviral au moment de l'inscription et devaient maintenir un traitement antiviral stable tout au long de l'étude, tous les patients ayant des problèmes d'observance ont été exclus de l'inscription.
14. La tuberculose active (TB) est connue. Les patients suspectés d'avoir une tuberculose active doivent être examinés pour des radiographies pulmonaires, une cytologie des expectorations et des signes et symptômes cliniques.
15. A reçu des corticostéroïdes systémiques (prednisone > 10 mg/jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose ;
16. Avoir reçu des antibiotiques à large spectre susceptibles d'affecter le microbiote intestinal dans les 14 jours précédant la première administration ;
17. Recevoir un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration ;
18. Des interventions chirurgicales majeures (telles que définies par l'investigateur, par exemple une biopsie ouverte et un traumatisme grave) ont été réalisées dans les 4 semaines précédant la première dose. Remarque : Le remplacement du goutte-à-goutte intraveineux est acceptable. Patients qui envisagent d'accepter une intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la première dose ou qui ne se sont pas encore complètement remis d'une intervention chirurgicale précédente. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale locale (par exemple, une biopsie au trocart et une biopsie de la prostate) effectuée au moins 24 h avant la première administration sont éligibles ;
19. Ceux qui ont des antécédents d'abus de drogues psychotropes et ne peuvent pas s'en débarrasser ou qui ont des antécédents de troubles mentaux ;
20. Femmes enceintes ou allaitantes;
21. Les patients sont allergiques au JS002 ou au Toripalimab et à leurs principes actifs ou excipients ;
22. Autres conditions médicales ou psychiatriques graves, aiguës ou chroniques ou anomalies de laboratoire qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.