Uno studio esplora JS001+JS002 in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

1. Comprendere appieno ed essere disposti a fornire il consenso informato scritto;
2. Maschio o femmina con età ≥ 18 anni e ≤75 anni (nella parte B età ≥18 anni);
3. La sopravvivenza attesa è ≥ 3 mesi;
4. PS ECOG 0 o 1;
5. Pazienti con tumore avanzato che hanno fallito il trattamento standard (incluso PD-1/PD-L1), non possono tollerare il trattamento standard, OPPURE hanno rifiutato/non hanno ricevuto alcun trattamento standard (nota: pazienti con carcinoma epatocellulare, carcinoma polmonare e carcinoma uroteliale che hanno fallito il trattamento con PD-1 o il trattamento PD-L1 sono preferiti e altri tipi di pazienti con tumore avanzato senza trattamento standard possono essere arruolati in base all'efficacia iniziale);
6. Avere almeno una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
7. Accettare di fornire campioni di tessuto tumorale (campioni bioptici freschi prima del trattamento dovrebbero essere forniti per quanto possibile; per i pazienti che non possono fornire campioni bioptici freschi prima del trattamento, i campioni archiviati possono essere forniti entro 2 anni; per alcuni pazienti che non possono fornire campioni di tessuto tumorale qualificati , possono anche essere inclusi nel gruppo previa discussione e accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor);

8. I risultati dei test di laboratorio durante il periodo di screening indicano che il paziente ha una buona funzionalità degli organi:

   a) Ematologia (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni e nessun trattamento con emocomponenti o citochine di colonie di granulociti): i. Conta assoluta dei neutrofili ANC ≥ 1,5×109/L(1.500/mm3) ii. Piastrine ≥ 100×109/L (Parte B: ≥ 75×109/L) (100.000/mm3) iii. Emoglobina ≥ 10,0 g/dL (Parte B: ≥ 9,0 g/dL) b) Funzionalità epatica: i. Bilirubina totale sierica (TBil) ≤1,5×ULN; Per i pazienti con carcinoma epatico primario, metastasi epatiche o malattia di Gilbert accertata/sospetta, TBil ≤ 2×ULN ii. AST e ALT ≤2,5 × ULN; ≤5 × ULN in quelli con metastasi epatiche o carcinoma epatico primario.

   c) Funzione renale: i. Clearance della creatinina (CrCl) ≥50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); ii. Proteine ​​urinarie ≤ 2+ (se le proteine ​​urinarie sono 2+, verrà eseguito il test delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e solo i pazienti con ≤2g sono idonei).

   d) Funzione della coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (PT/INR) e tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤1,5×ULN (per coloro che ricevono terapia anticoagulante, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, la dose di anticoagulante deve essere stabile per almeno 4 settimane senza aggiustamento della dose e i parametri della coagulazione INR e APTT allo screening rientrano nell'intervallo previsto della terapia anticoagulante) e) Funzione endocrina: ormone stimolante la tiroide (TSH) normale o TSH anormale ma FT3 e/o FT4 normali per i pazienti con ipotiroidismo con TSH anomalo ma FT normale4) f) Funzionalità cardiaca: intervallo QTc ≤ 460 ms per i maschi e ≤ 480 ms per le femmine, calcolato secondo la formula di Fridericia.

9. Pazienti uomini o donne in età fertile accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (ad es.
10. Buona conformità e follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Una storia di tumori maligni diversi dai tumori descritti in questo studio entro 5 anni, ad eccezione dei tumori maligni precoci che sono stati completamente curati (nessuna recidiva entro 5 anni), inclusi ma non limitati a carcinoma della tiroide adeguatamente trattato, carcinoma in situ del cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose e carcinoma duttale in situ dopo mastectomia radicale);
2. I pazienti hanno ricevuto farmaci antitumorali sistemici (chemioterapia, terapia con farmaci a bersaglio molecolare piccolo, terapia ormonale, immunoterapia o trattamento biologico, ecc.), terapia antitumorale locale (ad es. eseguita più di 2 settimane prima della valutazione basale del tumore), o farmaco/strumento di trattamento per la ricerca clinica entro 4 settimane prima della prima dose;
3. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia con inibitori PCKS9;
4. Le reazioni avverse causate dal trattamento precedente non sono tornate al GRADE 1 o inferiore per CTCAE (versione 5.0) (eccetto l'alopecia e la neurotossicità, che secondo lo sperimentatore non potevano essere recuperate per lungo tempo);
5. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organi solidi;
6. Avere metastasi del sistema nervoso centrale non trattate o metastasi meningee. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri; la condizione stabile è osservata almeno 3 mesi; nessuna progressione radiologica è identificata entro 4 settimane prima della prima dose; tutti i sintomi del sistema nervoso sono tornati ai livelli basali; nessuna nuova evidenza o metastasi cerebrali espanse; ha interrotto la radioterapia, la chirurgia o la terapia steroidea almeno 28 giorni prima della prima dose;
7. Le malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, ecc., diagnosticate entro 2 anni non sono ammissibili, ad eccezione del diabete di tipo I controllato con terapia sostitutiva, malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. psoriasi e vitiligine), malattie endocrine controllate dalla terapia ormonale sostitutiva (ad es. ipotiroidismo);
8. Pazienti con sintomi clinici associati (dispnea, respiro sibilante, distensione addominale, ecc.), drenaggio incontrollato o ripetuto di versamento pleurico/addominale o versamento pericardico. I pazienti con versamento pleurico/addominale non sono autorizzati ad accettare l'iniezione intrapleurica/intraperitoneale di agenti antitumorali di conseguenza;
9. - Ha gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, come ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) o ipertensione polmonare secondo il giudizio dello sperimentatore; Angina instabile o infarto del miocardio, innesto di bypass coronarico o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'uso nello studio; Insufficienza cardiaca cronica con funzionalità cardiaca di grado 2 o superiore (NYHA); Blocco cardiaco di grado ⅱ o superiore; Aritmie sopraventricolari o ventricolari di grado ≥2; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) si è verificato entro 6 mesi prima del trattamento;
10. Anamnesi di malattia polmonare: malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o polmonite, malattia polmonare ostruttiva che colpisce gravemente la funzione polmonare e broncospasmo sintomatico;
11. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico;
12. Test anticorpale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo;

13. Pazienti con steatoepatite non alcolica, epatite alcolica/correlata a farmaci/autoimmune o virus dell'epatite B attivo non controllato (HBV) o virus dell'epatite C (HCV):

    1. L'infezione da HBV attiva è definita come pazienti con antigene di superficie (HBsAg) positivo e DNA rilevabile superiore al limite superiore del riferimento in ciascun centro di ricerca, accompagnato da un aumento dell'ALT; l'infezione da HCV attiva è definita come pazienti con positività agli anticorpi anti-HCV e positivi all'RNA dell'HCV.
    2. I pazienti con HBV attivo possono assumere farmaci antivirali, come gli analoghi nucleosidici (acidi) (NA), come raccomandato nelle Linee guida per la prevenzione e il trattamento dell'epatite cronica B (edizione 2019). Prima della prima dose, i pazienti con HBV DNA < 2000 UI/ml possono partecipare a questo studio.
    3. I pazienti che risultano positivi al test per gli anticorpi anti-HCV possono essere arruolati in questo studio solo se il test di reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativo per l'RNA dell'HCV. D) Se i pazienti stavano ricevendo una terapia antivirale al momento dell'arruolamento e dovevano mantenere una terapia antivirale stabile per tutto lo studio, tutti i pazienti con problemi di compliance sono stati esclusi dall'arruolamento.
14. È nota l'esistenza della tubercolosi attiva (TB). I pazienti sospettati di avere una tubercolosi attiva devono essere esaminati per radiografie del torace, citologia dell'espettorato e segni e sintomi clinici.
15. Corticosteroidi sistemici ricevuti (prednisone > 10 mg/giorno o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose;
16. Hanno ricevuto antibiotici ad ampio spettro che possono influenzare il microbiota intestinale entro 14 giorni prima della prima somministrazione;
17. Ricezione di vaccino vivo vivo o attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
18. Le procedure chirurgiche maggiori (come definite dallo sperimentatore, ad esempio biopsia aperta e trauma grave) sono state eseguite entro 4 settimane prima della prima dose. Nota: la sostituzione della fleboclisi endovenosa è accettabile. Pazienti che intendono accettare un intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni dalla prima dose o che non si sono ancora completamente ripresi da un precedente intervento chirurgico. Sono ammissibili i pazienti sottoposti a chirurgia locale (ad esempio, biopsia con ago centrale e biopsia prostatica) eseguita almeno 24 ore prima della prima somministrazione;
19. Coloro che hanno una storia di abuso di droghe psicotrope e non possono liberarsene o hanno una storia di disturbi mentali;
20. Donne in gravidanza o in allattamento;
21. I pazienti sono allergici a JS002 o Toripalimab e ai loro principi attivi o eccipienti;
22. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.