En studie Utforsk JS001+JS002 hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

1. Fullstendig forstå og være villig til å gi skriftlig informert samtykke;
2. Mann eller kvinne med alder ≥ 18 år og ≤75 år (ved del B alder ≥18 år);
3. Forventet overlevelse er ≥ 3 måneder;
4. ECOG PS 0 eller 1;
5. Avanserte tumorpasienter som har sviktet standardbehandling (inkludert PD-1/PD-L1), kan ikke tolerere standardbehandling, ELLER nektet/har ingen standardbehandling (merk: Pasienter med hepatocellulært karsinom, lungekreft og urotelialt karsinom som har sviktet PD-1 eller PD-L1-behandling foretrekkes, og andre typer av avanserte tumorpasienter uten standardbehandling kan registreres i henhold til initial effekt);
6. Å ha minst én målbar sykdom per RECIST 1.1.
7. Godta å gi tumorvevsprøver (friske biopsiprøver før behandling bør gis så langt det er mulig; for pasienter som ikke kan gi friske biopsiprøver før behandling, kan arkiverte prøver gis innen 2 år; for noen pasienter som ikke kan gi kvalifiserte tumorvevsprøver , de kan også inkluderes i gruppen etter diskusjon og avtale mellom etterforsker og sponsor);

8. Resultatene av laboratorietester i screeningsperioden indikerer at pasienten har god organfunksjon:

   a) Hematologi (ingen blodoverføring innen 14 dager og ingen behandling med blodkomponenter eller granulocyttkolonicytokiner): i. Absolutt nøytrofiltall ANC ≥ 1,5×109/L(1500/mm3) ii. Blodplater ≥ 100×109/L (Del B: ≥ 75×109/L) (100 000/mm3) iii. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL (Del B: ≥ 9,0 g/dL) b) Leverfunksjon: i. Serum totalt bilirubin(TBil) ≤1,5×ULN; For pasienter med primær leverkreft, levermetastaser eller påvist/mistenkt Gilberts sykdom, TBil ≤ 2×ULN ii. AST og ALT ≤2,5 × ULN; ≤5×ULN hos de med levermetastaser eller primær leverkreft.

   c) Nyrefunksjon: i. Kreatininclearance(CrCl) ≥50mL/min(Cockcroft-Gault formel); ii. Urinprotein ≤ 2+ (hvis urinproteinet er 2+, vil 24-timers urinproteintest bli utført, og kun pasienter med ≤2g er kvalifisert).

   d) Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt standardisert forhold (PT/INR) og aktivert partiell trombintid (APTT) ≤1,5×ULN (for de som mottar antikoagulasjonsbehandling, som lavmolekylært heparin eller warfarin, kreves antikoagulantdosen for å være stabil for minst 4 uker uten dosejustering, og koagulasjonsparametrene INR og APTT ved screening er innenfor det forventede området for antikoagulantbehandling) e) Endokrin funksjon: Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) normal, eller unormal TSH, men normal FT3 og/eller FT4 ( for pasienter med hypotyreose med unormal TSH men normal FT4) f) Hjertefunksjon: QTc-intervall ≤ 460 ms for menn og ≤ 480 ms for kvinner, som er beregnet etter Fridericia-formelen.

9. Menn eller kvinnelige pasienter i fertil alder godtar å bruke en effektiv prevensjonsmetode (f.eks. orale prevensjonsmidler, intrauterin utstyr eller barriereprevensjon kombinert med sæddrepende middel) og fortsatte å bruke prevensjon i 6 måneder etter behandling.
10. God etterlevelse og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med andre maligniteter enn svulstene beskrevet i denne studien innen 5 år, med unntak av tidlige maligniteter som er fullstendig helbredet (ingen tilbakefall innen 5 år), inkludert, men ikke begrenset til tilstrekkelig behandlet kreft i skjoldbruskkjertelen, karsinom in situ av livmorhalskreft, basal- eller plateepitelhudkreft og duktalt karsinom in situ etter radikal mastektomi);
2. Pasientene fikk systemiske antitumormedisiner (kjemoterapi, småmolekylært målrettet medikamentterapi, hormonbehandling, immunterapi eller biologisk behandling, etc.), lokal antitumorterapi (f.eks. pasienter akseptert palliativ strålebehandling for benmetastaser er kvalifisert, der strålebehandlingen er utført mer enn 2 uker før baseline tumorvurdering), eller klinisk forskningsmedisin/behandlingsinstrument innen 4 uker før første dose;
3. Pasienter som tidligere har mottatt PCKS9-hemmerbehandling;
4. Bivirkninger forårsaket av tidligere behandling har ikke kommet seg til GRADE 1 eller lavere per CTCAE (versjon 5.0) (bortsett fra alopecia og nevrotoksisitet, som etterforskeren bedømte ikke kunne gjenopprettes på lenge);
5. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon;
6. Å ha ubehandlet metastaser i sentralnervesystemet, eller meningeal metastase. Pasienter som har mottatt behandling for hjernemetastaser er kvalifisert dersom de oppfyller alle følgende kriterier; stabil tilstand observeres i minst 3 måneder; ingen radiologisk progresjon er identifisert innen 4 uker før første dose; alle nervesystemsymptomene har returnert til baseline-nivåer; ingen nye bevis eller utvidede hjernemetastaser; har avsluttet strålebehandling, kirurgi eller steroidbehandling minst 28 dager før første dose;
7. Autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, etc., diagnostisert innen 2 år er ikke kvalifiserte, bortsett fra type I diabetes kontrollert av erstatningsterapi, hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. psoriasis og vitiligo), endokrine sykdommer kontrollert av hormonerstatningsterapi (f.eks. hypotyreose);
8. Pasienter med tilhørende kliniske symptomer (dyspné, hvesing, abdominal distensjon, etc.), ukontrollert eller gjentatt drenering av pleural/abdominal effusjon eller perikardiell effusjon. Pasienter med pleural/abdominal effusjon har ikke lov til å akseptere intrapleural/intraperitoneal injeksjon av antitumormidler tilsvarende;
9. Har alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, slik som dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) eller pulmonal hypertensjon som bedømt av etterforskeren; Ustabil angina eller hjerteinfarkt, koronar bypass-transplantasjon eller stenting innen 6 måneder før studiebruk; Kronisk hjertesvikt med hjertefunksjon grad 2 eller høyere (NYHA); Grad ⅱ eller høyere hjerteblokk; Grad ≥2 supraventrikulære eller ventrikulære arytmier; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %; Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep (TIA) skjedde innen 6 måneder før medisinering;
10. Anamnese med lungesykdom: medikamentindusert interstitiell lungesykdom eller lungebetennelse, obstruktiv lungesykdom som alvorlig påvirker lungefunksjonen og symptomatisk bronkospasme;
11. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling;
12. Human immunsviktvirus (HIV) antistofftest positiv;

13. Pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt, alkoholisk/narkotikarelatert/autoimmun hepatitt eller ukontrollert aktivt hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV):

    1. Aktiv HBV-infeksjon er definert som pasienter med overflateantigen (HBsAg) positivt og påvisbart DNA høyere enn øvre grense for referansen i hvert forskningssenter, ledsaget av økt ALAT; aktiv HCV-infeksjon er definert som pasienter med positivt HCV-antistoff og positivt HCV-RNA.
    2. Pasienter med aktiv HBV kan ta antivirale legemidler, slik som nukleosid (syre) analoger (NA), som anbefalt i Retningslinjer for forebygging og behandling av kronisk hepatitt B (2019-utgaven). Før den første dosen kan pasienter med HBV-DNA < 2000 IE/ml delta i denne studien.
    3. Pasienter som tester positivt for HCV-antistoffer kan bare delta i denne studien hvis polymerasekjedereaksjonen (PCR)-testen er negativ for HCV-RNA. D) Hvis pasientene mottok antiviral terapi på registreringstidspunktet og var pålagt å opprettholde stabil antiviral terapi gjennom hele studien, ble alle pasienter med bekymring for etterlevelse ekskludert fra registrering.
14. Det er kjent at aktiv tuberkulose (TB) eksisterer. Pasienter som mistenkes for å ha aktiv tuberkulose bør undersøkes for røntgen thorax, sputumcytologi og kliniske tegn og symptomer.
15. Fikk systemiske kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før første dose;
16. Har mottatt bredspektrede antibiotika som kan påvirke tarmmikrobiota innen 14 dager før første administrasjon;
17. Mottak av levende eller svekket levende vaksine innen 4 uker før første administrasjon;
18. Store kirurgiske prosedyrer (som definert av etterforskeren, f.eks. åpen biopsi og alvorlig traume) ble utført innen 4 uker før den første dosen. Merk: Intravenøs drypperstatning er akseptabelt. Pasienter som planlegger å akseptere større operasjoner innen 30 dager etter den første dosen eller som ennå ikke er helt restituert etter tidligere operasjon. Pasienter med lokal kirurgi (f.eks. kjernenålbiopsi og prostatabiopsi) utført minst 24 timer før første administrasjon er kvalifisert;
19. De som har en historie med psykotropisk rusmisbruk og ikke kan bli kvitt det eller har en historie med psykiske lidelser;
20. Gravide eller ammende kvinner;
21. Pasienter er allergiske mot JS002 eller Toripalimab og deres aktive ingredienser eller hjelpestoffer;
22. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens vurdering, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene.