Um estudo explora JS001+JS002 em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

1. Entender completamente e estar disposto a fornecer consentimento informado por escrito;
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos e ≤75 anos (Na parte B idade ≥18 anos);
3. A sobrevida esperada é ≥ 3 meses;
4. ECOG PS 0 ou 1;
5. Pacientes com tumores avançados que falharam no tratamento padrão (incluindo PD-1/PD-L1), não toleram o tratamento padrão OU recusaram/não têm tratamento padrão (nota: pacientes com carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão e carcinoma urotelial que falharam no PD-1 ou tratamento PD-L1 são preferidos, e outros tipos de pacientes com tumor avançado sem tratamento padrão podem ser inscritos de acordo com a eficácia inicial);
6. Ter pelo menos uma doença mensurável por RECIST 1.1.
7. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral (amostras frescas de biópsia antes do tratamento devem ser fornecidas na medida do possível; para pacientes que não podem fornecer amostras frescas de biópsia antes do tratamento, amostras arquivadas podem ser fornecidas dentro de 2 anos; para alguns pacientes que não podem fornecer amostras qualificadas de tecido tumoral , eles também podem ser incluídos no grupo após discussão e acordo entre o investigador e o patrocinador);

8. Os resultados dos exames laboratoriais durante o período de triagem indicam que o paciente apresenta bom funcionamento dos órgãos:

   a) Hematologia (sem transfusão de sangue em 14 dias e sem tratamento com hemocomponentes ou citocinas de colônias de granulócitos): i. Contagem absoluta de neutrófilos CAN ≥ 1,5×109/L(1.500/mm3) ii. Plaquetas ≥ 100×109/L(Parte B: ≥ 75×109/L) (100.000/mm3) iii. Hemoglobina ≥ 10,0g/dL (Parte B: ≥ 9,0g/dL) b) Função hepática: i. Bilirrubina total sérica (TBil) ≤1,5×LSN ; Para pacientes com câncer hepático primário, metástase hepática ou doença de Gilbert comprovada/suspeita, TBil ≤ 2 × LSN ii. AST e ALT ≤2,5 × LSN; ≤5 × LSN naqueles com metástase hepática ou câncer hepático primário.

   c) Função renal: i. Depuração de creatinina (CrCl) ≥50mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); ii. Proteína na urina ≤ 2+ (se a proteína na urina for 2+, o teste de proteína na urina de 24 horas será realizado e apenas pacientes com ≤2g são elegíveis).

   d) Função de coagulação: relação padronizada internacional (PT/INR) e tempo de trombina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​× LSN (para aqueles que recebem terapia anticoagulante, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, a dose de anticoagulante é necessária para ser estável para pelo menos 4 semanas sem ajuste de dose, e os parâmetros de coagulação INR e APTT na triagem estão dentro da faixa esperada da terapia anticoagulante) e) Função endócrina: hormônio estimulante da tireoide (TSH) normal ou TSH anormal, mas FT3 e/ou FT4 normais ( para pacientes com hipotireoidismo com TSH anormal, mas FT4 normal) f) Função cardíaca: intervalo QTc ≤ 460 ms para homens e ≤ 480 ms para mulheres, calculado de acordo com a fórmula de Fridericia.

9. Homens ou mulheres com potencial para engravidar concordam em usar um método contraceptivo eficaz (por exemplo, contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos ou contracepção de barreira combinada com espermicida) e continuaram a usar métodos contraceptivos por 6 meses após o tratamento.
10. Bom cumprimento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Uma história de malignidades diferentes dos tumores descritos neste estudo dentro de 5 anos, com exceção de malignidades precoces que foram completamente curadas (sem recorrência em 5 anos), incluindo, entre outros, câncer de tireoide adequadamente tratado, carcinoma in situ da colo do útero, câncer de pele basocelular ou espinocelular e carcinoma ductal in situ após mastectomia radical);
2. Os pacientes receberam medicamentos antitumorais sistêmicos (quimioterapia, terapia medicamentosa direcionada a moléculas pequenas, terapia hormonal, imunoterapia ou tratamento biológico, etc.), terapia antitumoral local (por exemplo, pacientes aceitos como radioterapia paliativa para metástases ósseas são elegíveis, em que a radioterapia é realizado mais de 2 semanas antes da avaliação inicial do tumor), ou medicamento de pesquisa clínica/instrumento de tratamento dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
3. Pacientes que receberam terapia com inibidor de PCKS9 anteriormente;
4. As reações adversas causadas pelo tratamento anterior não se recuperaram para o GRAU 1 ou abaixo por CTCAE (versão 5.0) (exceto alopecia e neurotoxicidade, que o investigador julgou que não poderiam ser recuperadas por muito tempo);
5. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos;
6. Ter metástase não tratada no sistema nervoso central ou metástase meníngea. Os pacientes que receberam tratamento para metástases cerebrais são elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios; condição estável é observada pelo menos 3 meses; nenhuma progressão radiológica é identificada dentro de 4 semanas antes da primeira dose; todos os sintomas do sistema nervoso retornaram aos níveis basais; sem novas evidências ou metástases cerebrais expandidas; interrompeu a radioterapia, cirurgia ou terapia com esteroides pelo menos 28 dias antes da primeira dose;
7. Doenças autoimunes, incluindo, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, etc., diagnosticadas dentro de 2 anos são inelegíveis, exceto diabetes tipo I controlada por terapia de reposição, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, psoríase e vitiligo), doenças endócrinas controladas por terapia de reposição hormonal (por exemplo, hipotireoidismo);
8. Doentes com sintomas clínicos associados (dispneia, pieira, distensão abdominal, etc.), drenagem descontrolada ou repetitiva de derrame pleural/abdominal ou derrame pericárdico. Os pacientes com derrame pleural/abdominal não podem aceitar injeção intrapleural/intraperitoneal de agentes antitumorais;
9. Ter doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, como hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 150mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100mmHg) ou hipertensão pulmonar conforme julgado pelo investigador; Angina instável ou infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou stent nos 6 meses anteriores ao uso no estudo; Insuficiência cardíaca crônica com função cardíaca grau 2 ou superior (NYHA); Bloqueio cardíaco de grau ⅱ ou superior; arritmias supraventriculares ou ventriculares de grau ≥2; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) ocorrido nos 6 meses anteriores à medicação;
10. História de doença pulmonar: doença pulmonar intersticial induzida por drogas ou pneumonia, doença pulmonar obstrutiva que afeta gravemente a função pulmonar e broncoespasmo sintomático;
11. Tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico;
12. Teste de anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo;

13. Pacientes com esteato-hepatite não alcoólica, hepatite alcoólica/relacionada a medicamentos/autoimune ou vírus da hepatite B (HBV) ativo não controlado ou vírus da hepatite C (HCV):

    1. A infecção ativa pelo VHB é definida como pacientes com antígeno de superfície (HBsAg) positivo e DNA detectável superior ao limite superior da referência em cada centro de pesquisa, acompanhado de ALT aumentada; A infecção ativa pelo HCV é definida como pacientes com anticorpo HCV positivo e RNA HCV positivo.
    2. Pacientes com HBV ativo podem tomar medicamentos antivirais, como análogos de nucleosídeos (ácidos) (NAs), conforme recomendado nas Diretrizes para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crônica (edição de 2019). Antes da primeira dose, pacientes com HBV DNA < 2.000 UI/mL podem participar deste estudo.
    3. Os pacientes com teste positivo para anticorpos de HCV só podem ser incluídos neste estudo se o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativo para RNA de HCV. D) Se os pacientes estivessem recebendo terapia antiviral no momento da inscrição e fossem obrigados a manter a terapia antiviral estável durante todo o estudo, todos os pacientes com problemas de adesão foram excluídos da inscrição.
14. Sabe-se que existe tuberculose (TB) ativa. Pacientes com suspeita de TB ativa devem ser examinados para radiografia de tórax, citologia de escarro e sinais e sintomas clínicos.
15. Recebeu corticosteroides sistêmicos (prednisona > 10mg/dia ou equivalente) ou outras drogas imunossupressoras nos 14 dias anteriores à primeira dose;
16. Ter recebido antibióticos de amplo espectro que podem afetar a microbiota intestinal até 14 dias antes da primeira administração;
17. Receber vacina viva ou viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
18. Procedimentos cirúrgicos maiores (conforme definido pelo investigador, por exemplo, biópsia aberta e trauma grave) foram realizados dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Nota: A substituição por gotejamento intravenoso é aceitável. Pacientes que planejam aceitar cirurgia de grande porte dentro de 30 dias após a primeira dose ou ainda não totalmente recuperados de cirurgia anterior. Pacientes com cirurgia local (por exemplo, biópsia por agulha grossa e biópsia de próstata) realizada pelo menos 24 h antes da primeira administração são elegíveis;
19. Aqueles que têm histórico de abuso de drogas psicotrópicas e não conseguem se livrar dele ou têm histórico de transtornos mentais;
20. Mulheres grávidas ou lactantes;
21. Os pacientes são alérgicos a JS002 ou Toripalimab e seus ingredientes ativos ou excipientes;
22. Outras condições médicas ou psiquiátricas graves, agudas ou crônicas ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo.