Egy tanulmány a JS001+JS002-t előrehaladott rákban szenvedő betegeken

Bevételi kritériumok:

1. Teljes mértékben megérti, és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni;
2. Férfi vagy nő életkora ≥ 18 év és ≤ 75 év (B részben ≥ 18 év);
3. A várható túlélés ≥ 3 hónap;
4. ECOG PS 0 vagy 1;
5. Előrehaladott daganatos betegek, akiknél a standard kezelés (beleértve a PD-1/PD-L1-et is) sikertelen volt, nem tolerálják a standard kezelést, VAGY elutasították/nincs standard kezelésük (megjegyzés: hepatocelluláris karcinómában, tüdőrákban és uroteliális karcinómában szenvedő betegek, akiknél a PD-1 sikertelen volt vagy a PD-L1 kezelést részesítik előnyben, és a kezdeti hatásosságnak megfelelően más típusú, standard kezelés nélküli, előrehaladott daganatos betegek is besorolhatók;
6. RECIST-enként legalább egy mérhető betegség 1.1.
7. Fogadja el a tumorszövet minták biztosítását (a kezelés előtt friss biopsziás mintákat kell biztosítani, amennyire csak lehetséges; azoknak a betegeknek, akik nem tudnak friss biopsziás mintát adni a kezelés előtt, 2 éven belül archivált minták adhatók; egyes betegek esetében, akik nem tudnak minősített tumorszövet mintát adni , a vizsgáló és a megbízó közötti megbeszélés és megállapodás után szintén bekerülhetnek a csoportba);

8. A szűrési időszak során elvégzett laboratóriumi vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a beteg jó szervműködéssel rendelkezik:

   a) Hematológia (14 napon belül nincs vérátömlesztés és nincs kezelés vérkomponensekkel vagy granulocita kolónia citokinekkel): i. Abszolút neutrofilszám ANC ≥ 1,5×109/L (1500/mm3) ii. Vérlemezkék ≥ 100×109/L (B rész: ≥ 75×109/L) (100 000/mm3) iii. Hemoglobin ≥ 10,0g/dL (B rész: ≥ 9,0g/dL) b) Májfunkció: i. A szérum összbilirubin (TBil) ≤1,5 ​​× ULN; Primer májrákban, májmetasztázisban vagy bizonyított/gyanús Gilbert-kórban szenvedő betegeknél TBil ≤ 2×ULN ii. AST és ALT ≤2,5 × ULN; ≤5×ULN májmetasztázisban vagy elsődleges májrákban szenvedőknél.

   c) Vesefunkció: i. Kreatinin-clearance (CrCl) ≥50mL/perc (Cockcroft-Gault képlet); ii. Vizeletfehérje ≤ 2+ (ha a vizeletfehérje 2+, akkor a 24 órás vizeletfehérje tesztet elvégzik, és csak a ≤2g-os betegek alkalmasak).

   d) Alvadási funkció: Nemzetközi standardizált arány (PT/INR) és aktivált parciális trombin idő (APTT) ≤1,5×ULN (azoknál, akik véralvadásgátló kezelésben részesülnek, mint például kis molekulatömegű heparin vagy warfarin, az antikoaguláns dózisának stabilnak kell lennie legalább 4 hét dózismódosítás nélkül, és a szűréskor a véralvadási paraméterek INR és APTT az antikoaguláns terápia várható tartományán belül vannak) e) Endokrin funkció: Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) normális, vagy kóros TSH, de normális FT3 és/vagy FT4 ( kóros TSH-val, de normális FT-vel rendelkező hypothyreosisban szenvedő betegeknél4) f) Szívműködés: QTc intervallum ≤ 460 ms férfiaknál és ≤ 480 ms nőknél, amelyet a Fridericia képlet alapján számítanak ki.

9. Fogamzóképes korú férfi és női betegek beleegyeznek abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (például orális fogamzásgátlókat, méhen belüli eszközöket vagy spermiciddel kombinált barrier fogamzásgátlást), és a kezelés után 6 hónapig folytatják a fogamzásgátlás alkalmazását.
10. Jó megfelelés és nyomon követés.

Kizárási kritériumok:

1. 5 éven belül a jelen tanulmányban leírt daganatoktól eltérő rosszindulatú daganatok előfordulása a kórelőzményben, kivéve a teljesen meggyógyult korai rosszindulatú daganatokat (5 éven belül nem jelentkezik kiújulás), beleértve, de nem kizárólagosan a megfelelően kezelt pajzsmirigyrákot, a karcinómát in situ méhnyak, bazális vagy laphámsejtes bőrrák és in situ duktális karcinóma a radikális mastectomia után);
2. A betegek szisztémás daganatellenes szereket (kemoterápia, kismolekuláris célzott gyógyszeres terápia, hormonterápia, immunterápia vagy biológiai kezelés stb.), helyi daganatellenes terápiát (pl. csontáttétek miatt palliatív sugárkezelésben részesült betegek alkalmasak, amelyekben a sugárkezelést) kaptak. több mint 2 héttel a kiindulási daganatfelmérés előtt ), vagy klinikai kutatási gyógyszerrel/kezelési eszközzel az első adagot megelőző 4 héten belül;
3. Olyan betegek, akik korábban PCKS9-gátló kezelésben részesültek;
4. A korábbi kezelések által okozott mellékhatások CTCAE-nként (5.0-s verzió) alapján nem álltak helyre 1. vagy alacsonyabb fokozatra (kivéve az alopeciát és a neurotoxicitást, amelyekről a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy hosszú ideig nem lehetett helyreállítani);
5. Korábbi allogén vérképző őssejt-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés;
6. Kezeletlen központi idegrendszeri metasztázis vagy agyhártya áttét. Azok a betegek, akik agyi metasztázisok miatti kezelésben részesültek, akkor jogosultak, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak; stabil állapot legalább 3 hónapig megfigyelhető; nem észleltek radiológiai progressziót az első adagot megelőző 4 héten belül; minden idegrendszeri tünet visszatért az alapszintre; nincs új bizonyíték vagy kiterjesztett agyi metasztázisok; az első adag beadása előtt legalább 28 nappal abbahagyta a sugárkezelést, műtétet vagy szteroidterápiát;
7. A 2 éven belül diagnosztizált autoimmun betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, a rheumatoid arthritist, a gyulladásos bélbetegséget stb., nem támogathatók, kivéve a helyettesítő terápiával kontrollált I-es típusú cukorbetegséget, a szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségeket (pl. pikkelysömör és vitiligo), hormonpótló terápiával szabályozott endokrin betegségek (például pajzsmirigy alulműködés);
8. A társuló klinikai tünetekkel (dyspnoe, ziháló légzés, hasi puffadás stb.), a pleurális/hasi folyadékgyülem vagy szívburok folyadékgyülem ellenőrizetlen vagy ismétlődő elvezetésével járó betegek. A pleurális/hasi folyadékgyülemben szenvedő betegek ennek megfelelően nem fogadhatnak be intrapleurális/intraperitoneális tumorellenes szereket;
9. Ha súlyos szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségei vannak, például rosszul kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm) vagy a vizsgáló megítélése szerint pulmonális hipertónia; Instabil angina vagy szívinfarktus, koszorúér bypass graft vagy stentelés a vizsgálati felhasználást megelőző 6 hónapon belül; Krónikus szívelégtelenség 2-es vagy magasabb fokozatú szívműködéssel (NYHA); ⅱ fokú vagy magasabb szívblokk; ≥2 fokozatú szupraventrikuláris vagy kamrai aritmiák; Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%; Cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) fordult elő a gyógyszeres kezelést megelőző 6 hónapon belül;
10. Tüdőbetegség anamnézisében: gyógyszer okozta intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás, tüdőfunkciót súlyosan befolyásoló obstruktív tüdőbetegség és tüneti bronchospasmus;
11. aktív fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel;
12. A humán immunhiány vírus (HIV) ellenanyag-tesztje pozitív;

13. Nem alkoholos steatohepatitisben, alkoholos/kábítószerrel összefüggő/autoimmun hepatitisben vagy nem kontrollált aktív hepatitis B vírusban (HBV) vagy hepatitis C vírusban (HCV) szenvedő betegek:

    1. Aktív HBV-fertőzésnek nevezzük azokat a betegeket, akiknek felszíni antigén-pozitív (HBsAg) pozitív és kimutatható DNS-e meghaladja a referencia felső határát az egyes kutatóközpontokban, és megnövekedett ALT-szint kíséri; aktív HCV-fertőzésnek minősül a pozitív HCV antitesttel és pozitív HCV RNS-sel rendelkező betegek.
    2. Az aktív HBV-ben szenvedő betegek vírusellenes gyógyszereket, például nukleozid (sav) analógokat (NA-kat) szedhetnek, amint azt az Irányelvek a krónikus hepatitis B megelőzésére és kezelésére (2019-es kiadás) ajánlja. Az első adag beadása előtt 2000 NE/mL-nél kisebb HBV DNS-sel rendelkező betegek vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
    3. Azok a betegek, akiknek a tesztje pozitív a HCV antitestekre, csak akkor vonhatók be ebbe a vizsgálatba, ha a polimeráz láncreakció (PCR) teszt HCV RNS-re negatív. D) Ha a betegek vírusellenes kezelésben részesültek a beiratkozás időpontjában, és a vizsgálat során stabil vírusellenes terápiát kellett fenntartaniuk, a megfelelőségi aggályokkal küzdő betegeket kizárták a beiratkozásból.
14. Ismert, hogy létezik aktív tuberkulózis (TB). Az aktív tbc-re gyanús betegeket mellkasröntgenre, köpetcitológiára, valamint klinikai tünetekre és tünetekre vonatkozóan meg kell vizsgálni.
15. szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon > 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszert kapott az első adagot megelőző 14 napon belül;
16. az első beadást megelőző 14 napon belül olyan széles spektrumú antibiotikumokat kapott, amelyek befolyásolhatják a bélmikrobiótát;
17. Élő vagy legyengített élő vakcina beadása az első beadást megelőző 4 héten belül;
18. A nagyobb sebészeti beavatkozásokat (a vizsgáló által meghatározottak szerint, például nyílt biopsziát és súlyos traumát) az első adag beadása előtt 4 héten belül elvégezték. Megjegyzés: Intravénás csepegtető csere elfogadható. Azok a betegek, akik az első adag beadását követő 30 napon belül nagy műtétet terveznek vállalni, vagy még nem gyógyultak fel teljesen az előző műtétből. Az első beadás előtt legalább 24 órával végzett helyi műtéten (pl. magtű biopszián és prosztatabiopszián) átesett betegek jogosultak;
19. Azok, akiknek kórtörténetében pszichotróp kábítószerrel való visszaélés szerepel, és nem tudnak megszabadulni tőle, vagy akiknek kórtörténetében mentális zavarok szerepelnek;
20. Terhes vagy szoptató nők;
21. A betegek allergiásak a JS002-re vagy a toripalimabra és azok hatóanyagaira vagy segédanyagaira;
22. Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló megítélése szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését.