Tutkimus: JS001+JS002 potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. ymmärtää täysin ja olla valmis antamaan kirjallinen tietoinen suostumus;
2. Mies tai nainen, jonka ikä on ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta (osan B ikä ≥ 18 vuotta);
3. Odotettu eloonjäämisaika on ≥ 3 kuukautta;
4. ECOG PS 0 tai 1;
5. Pitkälle edenneet kasvainpotilaat, jotka eivät ole saaneet standardihoitoa (mukaan lukien PD-1/PD-L1), eivät siedä tavanomaista hoitoa, TAI kieltäytyivät tai heillä ei ole standardihoitoa (huom: potilaat, joilla on maksasolusyöpä, keuhkosyöpä ja uroteelisyöpä, joille PD-1 on epäonnistunut tai PD-L1-hoito ovat edullisia, ja muun tyyppisiä pitkälle edenneitä kasvainpotilaita, jotka eivät saa standardihoitoa, voidaan ottaa mukaan alkuperäisen tehon mukaan);
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus RECISTiä kohden 1.1.
7. Suostukaa toimittamaan kasvainkudosnäytteitä (tuoreet biopsianäytteet ennen hoitoa tulee toimittaa mahdollisuuksien mukaan; potilaille, jotka eivät voi toimittaa tuoreita biopsianäytteitä ennen hoitoa, arkistoidut näytteet voidaan toimittaa 2 vuoden kuluessa; joillekin potilaille, jotka eivät voi toimittaa päteviä kasvainkudosnäytteitä , heidät voidaan myös sisällyttää ryhmään tutkijan ja toimeksiantajan välisen keskustelun ja sopimuksen jälkeen);

8. Seulontajakson laboratoriotutkimusten tulokset osoittavat, että potilaalla on hyvä elinten toiminta:

   a) Hematologia (ei verensiirtoa 14 päivän kuluessa eikä hoitoa verikomponenteilla tai granulosyyttipesäkkeiden sytokiineilla): i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ANC ≥ 1,5 × 109/l (1 500/mm3) ii. Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l (osa B: ≥ 75 × 109/l) (100 000/mm3) iii. Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl (osa B: ≥ 9,0 g/dl) b) Maksan toiminta: i. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBil) < 1,5 × ULN; Potilaille, joilla on primaarinen maksasyövä, maksaetäpesäkkeitä tai todettu/epäilty Gilbertin tauti, TBil ≤ 2 × ULN ii. AST ja ALT ≤2,5 × ULN; ≤5 × ULN niillä, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai primaarinen maksasyöpä.

   c) Munuaisten toiminta: i. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); ii. Virtsan proteiini ≤ 2+ (jos virtsan proteiini on 2+, suoritetaan 24 tunnin virtsan proteiinitesti, ja vain potilaat, joiden paino on ≤2 g, ovat kelvollisia).

   d) Hyytymistoiminto: Kansainvälinen standardisoitu suhde (PT/INR) ja aktivoitu osittainen trombiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (antikoagulanttihoitoa, kuten alhaisen molekyylipainon hepariinia tai varfariinia saavien, antikoagulanttiannoksen on oltava vakaa vähintään 4 viikkoa ilman annoksen säätämistä ja hyytymisparametrit INR ja APTT ovat seulonnassa antikoagulanttihoidon odotetulla alueella) e) Endokriiniset toiminta: Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) normaali tai epänormaali TSH, mutta normaali FT3 ja/tai FT4 ( kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joilla on epänormaali TSH, mutta normaali FT4) f) Sydämen toiminta: QTc-aika ≤ 460 ms miehillä ja ≤ 480 ms naisilla, joka lasketaan Friderician kaavan mukaan.

9. Hedelmällisessä iässä olevat mies- tai naispotilaat sopivat käyttävänsä tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, kohdunsisäisiä välineitä tai esteehkäisyä yhdessä spermisidin kanssa) ja jatkoivat ehkäisyn käyttöä 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen.
10. Hyvä noudattaminen ja seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin tässä tutkimuksessa kuvatut kasvaimet 5 vuoden sisällä, lukuun ottamatta varhaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat parantuneet täysin (ei uusiutumista 5 vuoden sisällä), mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, riittävästi hoidettu kilpirauhassyöpä, karsinooma in situ kohdunkaula, tyvi- tai levyepiteelisyöpä ja duktaalinen karsinooma in situ radikaalin mastektomian jälkeen);
2. Potilaat saivat systeemisiä kasvaimia estäviä lääkkeitä (kemoterapiaa, pienimolekyylistä kohdennettua lääkehoitoa, hormonihoitoa, immunoterapiaa tai biologista hoitoa jne.), paikallista kasvainhoitoa (esim. potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista sädehoitoa luumetastaasien vuoksi, ovat kelvollisia, joissa sädehoito on suoritettu yli 2 viikkoa ennen tuumorin perustason arviointia) tai kliinisen tutkimuksen lääke-/hoitoinstrumentti 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
3. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet PCKS9-estäjähoitoa;
4. Aiemman hoidon aiheuttamat haittavaikutukset eivät ole toipuneet GRADE 1:een tai sen alapuolelle CTCAE:tä (versio 5.0) kohti (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja hermotoksisuutta, joita tutkijan mielestä ei voitu toipua pitkään aikaan);
5. Aiempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai kiinteä elin;
6. Hoitamaton keskushermoston etäpesäke tai aivokalvon metastaasi. Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa aivometastaaseihin, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit; vakaa tila havaitaan vähintään 3 kuukautta; radiologista etenemistä ei ole havaittu 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta; kaikki hermoston oireet ovat palanneet lähtötasolle; ei uusia todisteita tai laajentuneita aivoetastaasseja; on lopettanut sädehoidon, leikkauksen tai steroidihoidon vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä annosta;
7. Autoimmuunisairaudet, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus jne., jotka on diagnosoitu kahden vuoden sisällä, eivät ole tukikelpoisia, lukuun ottamatta korvaushoidolla hallittua tyypin I diabetesta, ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. psoriaasi ja vitiligo), hormonikorvaushoidolla säädellyt endokriiniset sairaudet (esim. kilpirauhasen vajaatoiminta);
8. Potilaat, joihin liittyy kliinisiä oireita (hengenhengitys, hengityksen vinkuminen, vatsan turvotus jne.), hallitsematon tai toistuva keuhkopussin/vatsan effuusion tai sydänpussin effuusio. Potilaat, joilla on keuhkopussin/vatsan effuusio, eivät saa hyväksyä kasvainten vastaisia ​​aineita intrapleuraalisesti/vatsaontelonsisäisesti;
9. sinulla on vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, kuten huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine > 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg) tai keuhkoverenpaine, kuten tutkija arvioi; Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuskäyttöä; Krooninen sydämen vajaatoiminta, jossa sydämen toimintaaste 2 tai korkeampi (NYHA); ⅱ-asteinen tai korkeampi sydänkatkos; asteen ≥2 supraventrikulaariset tai ventrikulaariset rytmihäiriöt; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %; Aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen lääkitystä;
10. Aiempi keuhkosairaus: lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkokuume, obstruktiivinen keuhkosairaus, joka vaikuttaa vakavasti keuhkojen toimintaan, ja oireinen bronkospasmi;
11. hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa;
12. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti positiivinen;

13. Potilaat, joilla on alkoholiton steatohepatiitti, alkoholi-/lääkkeisiin liittyvä/autoimmuunihepatiitti tai hallitsematon aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV):

    1. Aktiivisella HBV-infektiolla tarkoitetaan potilaita, joilla on pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen ja havaittavissa oleva DNA jokaisessa tutkimuskeskuksessa korkeampi kuin viitearvon yläraja, sekä kohonnut ALAT; Aktiivinen HCV-infektio määritellään potilaiksi, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine ja positiivinen HCV-RNA.
    2. Potilaat, joilla on aktiivinen HBV, voivat ottaa viruslääkkeitä, kuten nukleosidi- (happo)analogeja (NA), kuten Kroonisen hepatiitti B:n ehkäisy- ja hoitoohjeissa (2019-painos) suositellaan. Ennen ensimmäistä annosta potilaat, joiden HBV DNA:ta < 2000 IU/ml, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
    3. Potilaat, joiden testi on positiivinen HCV-vasta-aineille, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen vain, jos polymeraasiketjureaktiotesti (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle. D) Jos potilaat saivat antiviraalista hoitoa ilmoittautumisajankohtana ja heidän edellytettiin ylläpitävän vakaata viruslääkitystä koko tutkimuksen ajan, kaikki potilaat, joilla oli hoitomyöntyvyyttä koskevia huolenaiheita, suljettiin mukaan.
14. Aktiivista tuberkuloosia (TB) tiedetään olevan olemassa. Potilailta, joilla epäillään olevan aktiivinen tuberkuloosi, tulee tutkia rintakehän röntgenkuvaus, ysköksen sytologia sekä kliiniset merkit ja oireet.
15. Saatu systeemisiä kortikosteroideja (prednisonia > 10 mg/vrk tai vastaava) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
16. olet saanut laajakirjoisia antibiootteja, jotka voivat vaikuttaa suoliston mikrobiotaan 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä antoa;
17. Elävän tai heikennetyn elävän rokotteen saaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa;
18. Suuret kirurgiset toimenpiteet (tutkijan määrittelemällä tavalla, esim. avoin biopsia ja vakava trauma) suoritettiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. Huomautus: Suonensisäisen tiputuksen vaihto on hyväksyttävää. Potilaat, jotka aikovat hyväksyä suuren leikkauksen 30 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta tai jotka eivät ole vielä täysin toipuneet edellisestä leikkauksesta. Potilaat, joille on tehty paikallinen leikkaus (esim. ydinneulabiopsia ja eturauhasen biopsia), jotka on tehty vähintään 24 tuntia ennen ensimmäistä antoa, ovat kelvollisia;
19. Ne, joilla on ollut psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttöä ja jotka eivät pääse siitä eroon tai joilla on ollut mielenterveyshäiriöitä;
20. raskaana olevat tai imettävät naiset;
21. Potilaat ovat allergisia JS002:lle tai Toripalimabille ja niiden vaikuttaville aineille tai apuaineelle;
22. Muut vakavat, akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka voivat tutkijan arvion mukaan lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.