Une étude prospective, randomisée, multicentrique et comparative de l'efficacité de la reprise de l'imatinib associée à l'atezolizumab par rapport à la reprise de l'imatinib seul chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales avancées non résécables après l'échec des traitements standard (ATEZOGIST)

CRITÈRE D'INTÉGRATION :

I1. Homme ou femme ≥ 18 ans au jour du consentement à l'étude ;

I2. Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de GIST (au sein du Réseau Français de Référence en Pathologie des Sarcomes - réseau RRePS) ; un échantillon tumoral d'archives doit être mis à disposition pour le programme de recherche translationnelle (en cas d'insuffisance de matériel tumoral d'archives disponible, une biopsie doit être effectuée avant le début du traitement); Nota Bene : le statut mutationnel et le niveau d'expression de PD1/PD-L1 ne seront pas considérés comme des critères de sélection mais seront étudiés comme des critères d'évaluation pour des objectifs translationnels.

I3. Maladie localement avancée ou métastatique confirmée comme mesurable selon le RECIST V1.1 (Annexe 1) ;

I4. Patients qui n'ont pas reçu au moins l'imatinib, le sunitinib puis le régorafenib. L'échec est défini pour l'imatinib comme une maladie évolutive, et pour le sunitinib et le régorafénib comme une maladie évolutive et/ou une intolérance ;

I5. Statut de performance de l'ECOG de 0 ou 1 ;

I6. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes définie par les résultats de laboratoire suivants :

un. Moelle osseuse : i. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, ii. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 G/l, iv. Plaquettes ≥ 100 G/l ;

b. Coagulation : i. Temps de prothrombine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour les patients sans anticoagulation thérapeutique.

Les patients sous anticoagulation thérapeutique doivent avoir une dose stable de traitement.

c. Fonction hépatique : i. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine sérique totale ≤ 3,0 x LSN), ii. Transaminases (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases hépatiques documentées) iii. Phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases osseuses documentées),

d. Fonction rénale : i. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou Cr. Cl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (formule MDRD ou CKD-EPI);

I7. Volonté et capacité de se conformer aux exigences de l'étude;

I8. Consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects de l'essai avant son inscription ;

I9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ;

I10. Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate hautement efficace pendant la durée de la participation à l'étude (annexe 3) ;

I11. Le patient doit être couvert par une assurance médicale;

CRITÈRE D'EXCLUSION :

E1. Antécédents de malignité au cours des 3 dernières années, à l'exception d'une maladie curable localement sans signe de rechute ;

E2. Patients chez qui l'imatinib avait déjà été réintroduit après le sunitinib en deuxième intention ;

E3. Mutation D842V connue dans l'exon 18 de PDGFRA ;

E4. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques, anti-TIGIT, anti PD-1 et anti PD-L1 ;

E5. Toute thérapie anticancéreuse approuvée (chimiothérapie, hormonothérapie ou radiothérapie) ou traitement avec tout produit expérimental dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies d'élimination (selon la plus longue) avant le début des traitements de l'étude ;

E6. Les événements indésirables résiduels d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire (sous réserve que les critères d'inclusion décrits à la rubrique 6.1 soient remplis) ;

E7. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.

Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

• La maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
• Le patient n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire.
• Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant la randomisation, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant la randomisation ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
• Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière).
• Il n'y a aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement du traitement dirigé par le SNC et la randomisation.
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, et/ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant 2 semaines avant le dépistage.
• Antécédents de maladie leptoméningée.

E8. Patients utilisant ou nécessitant d'utiliser pendant l'étude des médicaments concomitants et/ou concomitants interdits (voir rubrique « Traitements concomitants/concurrents interdits ») :

• Vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inscription. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin (oral) contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés pendant la période active de l'étude.
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant C1D1, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :
• Les patients qui reçoivent un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude après confirmation du moniteur médical.
• Patients qui reçoivent des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique ou l'asthme, ou un corticostéroïde à faible dose.
• Les agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons et l'IL-2) sont interdits dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant C1D1.
• Médicaments traditionnels à base de plantes étant donné que les ingrédients de nombreux médicaments à base de plantes n'ont pas été entièrement étudiés et que leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses imprévues susceptibles d'entraîner ou de fausser l'évaluation de la toxicité,

E9. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe 4 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes préexistantes et des déficits immunitaires), avec les exceptions suivantes :

• Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

E10. Antécédents de réaction allergique/anaphylactique grave ou d'autres réactions d'hypersensibilité à :

• des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion,
• biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois, à toute substance active ou à l'un des excipients chimiques de l'atezolizumab (se référer à son IB) ou de l'imatinib (se référer à son RCP respectif)

E11. Patients atteints d'une maladie infectieuse active :

• infections sévères dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie sévère,
• infection active nécessitant ou ayant nécessité un traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires) sont éligibles pour l'étude.
• Infection active par l'hépatite B ou C, Remarque : les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou ayant une infection résolue par le VHB (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B core antigen [anti-HBc]) sont éligibles . Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
• tuberculose active
• Infection par le VIH

E12. Antécédents actifs ou antérieurs d'immunodéficience primaire ;

E13. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début des traitements de l'étude, ou nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude ;

E14. Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans :

• 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les patients inclus dans le bras standard (imatinib seul)
• 11 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les patientes incluses dans le groupe expérimental (imatinib + atezolizumab) Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement (tout test de grossesse urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique avant le début du traitement) ;

E15. Patient présentant une altération de sa capacité à avaler et à retenir l'imatinib ou présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'imatinib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle )

E16. Maladie systémique non liée cliniquement significative (par exemple, un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement de l'étude ou interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude.

E17. Patients sous tutelle ou curatelle.