En prospektiv, randomisert, multisenter, sammenlignende studie av effekten av gjenopptakelse av imatinib kombinert med atezolizumab versus gjenopptakelse av imatinib alene hos pasienter med ikke-operable avanserte gastrointestinale stromale svulster (GIST) etter svikt i standardbehandlinger (ATEZOGIST)

INKLUSJONSKRITERIER :

I1. Mann eller kvinne ≥ 18 år på dagen for samtykke til studien;

I2. Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av GIST (innenfor French Reference Network in Pathology of Sarcomas - RRePS-nettverket); arkivsvulstprøve må gjøres tilgjengelig for translasjonsforskningsprogram (i tilfelle det ikke er tilstrekkelig arkivsvulstmateriale tilgjengelig, må en biopsi utføres før behandlingsstart); Merknad: mutasjonsstatus og uttrykksnivå for PD1/PD-L1 vil ikke bli vurdert som utvalgskriterier, men vil bli studert som endepunkter for translasjonelle mål.

I3. Lokalt avansert eller metastatisk sykdom bekreftet som målbar i henhold til RECIST V1.1 (vedlegg 1);

I4. Pasienter som tidligere ikke klarte å bruke minst imatinib, sunitinib og deretter regorafenib. Svikt er definert for Imatinib som progressiv sykdom, og for sunitinib og regorafenib som progressiv sykdom og/eller intoleranse;

I5. Ytelsesstatus for ECOG på 0 eller 1;

I6. Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon definert av følgende laboratorieresultater:

en. Benmarg: i. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, ii. Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Lymfocyttantall ≥ 0,5 G/l, iv. Blodplater ≥ 100 G/l;

b. Koagulasjon: i. Protrombintid ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for pasienter uten terapeutisk antikoagulasjon.

Pasienter med terapeutisk antikoagulasjon må ha stabil behandlingsdose.

c. Leverfunksjon: i. Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom som må ha total serumbilirubin ≤ 3,0 x ULN), ii. Transaminaser (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN ved dokumenterte levermetastaser) iii. Alkaliske fosfataser ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN ved dokumenterte benmetastaser),

d. Nyrefunksjon: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller Cr. Cl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (MDRD eller CKD-EPI formel);

I7. Vilje og evne til å overholde studiekravene;

I8. Signert og datert informert samtykke som indikerer at pasienten har blitt informert om alle aspekter ved forsøket før påmelding;

I9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingen starter. En positiv urintest må bekreftes ved en serumgraviditetstest;

I10. Kvinner i fertil alder og mannlige pasienter må godta å bruke adekvat høyeffektiv prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer (vedlegg 3);

I11. Pasienten må være dekket av en medisinsk forsikring;

UTSLUTTELSESKRITERIER :

E1. Tidligere malignitet innen de siste 3 årene bortsett fra lokalt helbredelig sykdom uten tegn til tilbakefall;

E2. Pasienter hvor imatinib allerede hadde blitt gjeninnført etter sunitinib som andre linje;

E3. Kjent D842V-mutasjon i Exon 18 av PDGFRA;

E4. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktblokkadeterapier, inkludert anti-cytotoksisk T-lymfocyttassosiert protein 4, anti-TIGIT, anti PD-1 og anti PD-L1 terapeutiske antistoffer;

E5. Enhver godkjent kreftbehandling (kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling) eller behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt innen 2 uker eller innen 5 eliminasjonshalveringstider (den som er lengst) før studiebehandlingene starter;

E6. Resterende bivirkninger fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad ≤1, bortsett fra alopecia og laboratorieverdier (forutsatt at inklusjonskriteriene beskrevet i avsnitt 6.1 er oppfylt);

E7. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

• Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
• Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
• Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før randomisering, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før randomisering, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før randomisering.
• Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.
• Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
• Det er ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og randomisering.
• Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, og/eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i 2 uker før screening.
• Historie om leptomeningeal sykdom.

E8. Pasienter som bruker eller trenger å bruke mens de studerer forbudte samtidige og/eller samtidige medisiner (se avsnittet "Forbudte samtidige/samtidige behandlinger):

• Levende, svekkede vaksiner innen 28 dager før påmelding. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt i den aktive studieperioden.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før C1D1, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering under studien, med følgende unntak:
• Pasienter som får akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter bekreftelse av Medical Monitor.
• Pasienter som får mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider.
• Systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferoner og IL-2) er forbudt innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før C1D1.
• Tradisjonelle urtemedisiner siden ingrediensene i mange urtemedisiner ikke er fullstendig studert, og bruken av dem kan føre til uventede legemiddelinteraksjoner som kan forårsake eller forvirre vurdering av toksisitet,

E9. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose (se vedlegg 4 for en mer omfattende liste over eksisterende autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

• Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
• Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
• Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

E10. Anamnese med alvorlig allergisk/anafylaktisk reaksjon eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot:

• kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner,
• biofarmasøytika produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster, et hvilket som helst aktivt stoff eller til noen av de kjemiske hjelpestoffene til atezolizumab (se dets IB) eller imatinib (se dets respektive produktresumé)

E11. Pasienter med aktiv infeksjonssykdom:

• alvorlige infeksjoner innen 4 uker før randomisering inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse,
• aktiv infeksjon som krever eller har krevd behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon) er kvalifisert for studien.
• aktiv B- eller C-hepatittinfeksjon, Merk: Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc]-antistofftest) er kvalifisert . Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
• aktiv tuberkulose
• HIV-infeksjon

E12. Aktiv eller tidligere historie med primær immunsvikt;

E13. Store kirurgiske inngrep innen 28 dager før studiebehandlinger starter, eller behov for en større operasjon i løpet av studien;

E14. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen:

• 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for pasienter inkludert i standardarmen (imatinib alene)
• 11 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for pasienter inkludert i den eksperimentelle armen (imatinib + atezolizumab) Kvinner i fertil alder må ha et negativt graviditetstestresultat innen 72 timer før behandlingsstart (enhver urin positiv graviditetstest må bekreftes av en serumgraviditetstest før behandlingsstart);

E15. Pasient som svekker evnen til å svelge og beholde imatinib eller med svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av imatinib betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon )

E16. Klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (f.eks. signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner) som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere studiebehandling eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller -resultater.

E17. Pasienter under veiledning eller kuratorskap.