Prospektivní, randomizovaná, multicentrická, srovnávací studie účinnosti obnovení imatinibu v kombinaci s atezolizumabem versus obnovení samotného imatinibu u pacientů s neresekovatelnými pokročilými gastrointestinálními stromálními tumory (GIST) po selhání standardní léčby (ATEZOGIST)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ :

I1. Muž nebo žena ≥ 18 let v den udělení souhlasu se studií;

I2. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu GIST (v rámci French Reference Network in Pathology of Sarcomas - RRePS network); archivní vzorek nádoru musí být k dispozici pro program translačního výzkumu (v případě, že není k dispozici dostatek archivního nádorového materiálu, musí být před zahájením léčby provedena biopsie); Poznámka: mutační stav a úroveň exprese PD1/PD-L1 nebudou považovány za výběrová kritéria, ale budou studovány jako koncové body pro translační cíle.

I3. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění potvrzené jako měřitelné podle RECIST V1.1 (Příloha 1);

I4. Pacienti, u kterých dříve selhalo alespoň imatinib, sunitinib a poté regorafenib. Selhání je definováno pro imatinib jako progresivní onemocnění a pro sunitinib a regorafenib jako progresivní onemocnění a/nebo intolerance;

I5. Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1;

I6. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následujícími laboratorními výsledky:

A. Kostní dřeň: i. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, ii. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Počet lymfocytů ≥ 0,5 G/l, iv. Krevní destičky ≥ 100 G/l;

b. Koagulace: i. Protrombinový čas ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) u pacientů bez terapeutické antikoagulace.

Pacienti s terapeutickou antikoagulací musí mít stabilní dávku léčby.

C. Funkce jater: i. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový sérový bilirubin ≤ 3,0 x ULN), ii. Transaminázy (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN v případě zdokumentovaných jaterních metastáz) iii. Alkalické fosfatázy ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN v případě zdokumentovaných kostních metastáz),

d. Funkce ledvin: i. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo Cr. Cl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (vzorec MDRD nebo CKD-EPI);

I7. Ochota a schopnost splnit požadavky studia;

I8. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas označující, že pacient byl před zařazením informován o všech aspektech studie;

I9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením studijní léčby. Pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru;

I10. Ženy ve fertilním věku a mužští pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní vysoce účinné antikoncepce po dobu účasti ve studii (příloha 3);

I11. Pacient musí být kryt zdravotním pojištěním;

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

E1. Předchozí malignita během posledních 3 let s výjimkou lokálně léčitelného onemocnění bez známek relapsu;

E2. Pacienti, u kterých byl imatinib již znovu zaveden po sunitinibu jako druhé linie;

E3. Známá mutace D842V v exonu 18 PDGFRA;

E4. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně anti-cytotoxických proteinů asociovaných s T lymfocyty 4, anti-TIGIT, anti PD-1 a anti PD-L1 terapeutických protilátek;

E5. Jakákoli schválená protinádorová terapie (chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie) nebo léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem během 2 týdnů nebo během 5 poločasů eliminace (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby;

E6. Reziduální nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤1, s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot (za předpokladu, že jsou splněna kritéria pro zařazení popsaná v části 6.1);

E7. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).

Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
• Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
• Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před randomizací, radioterapii celého mozku během 14 dnů před randomizací ani neurochirurgickou resekci během 28 dnů před randomizací.
• Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
• Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
• Neexistují žádné důkazy o dočasné progresi mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a randomizací.
• Komprese míchy není definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním a/nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu 2 týdnů před screeningem.
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.

E8. Pacienti užívající nebo vyžadující užívání během studie jakékoli zakázané souběžné a/nebo souběžné léky (viz část „Zakázané souběžné/souběžné léčby):

• Živé, atenuované vakcíny do 28 dnů před registrací. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a (orální) vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny během aktivního období studie.
• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-alfa látky) během 2 týdnů před C1D1 nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:
• Pacienti, kteří dostávají akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po potvrzení Medical Monitor.
• Pacienti, kteří dostávají mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů.
• Systémová imunostimulační činidla (včetně, ale bez omezení, interferonů a IL-2) jsou zakázána během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před C1D1.
• Tradiční rostlinné léky, protože složky mnoha rostlinných léků nejsou plně prozkoumány a jejich použití může vést k neočekávaným lékovým interakcím, které mohou způsobit nebo zmást hodnocení toxicity,

E9. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam již existujících autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz příloha 4), s následujícími výjimkami:

• Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
• Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

E10. Závažná alergická/anafylaktická reakce nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze na:

• chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny,
• biofarmaceutika produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka, jakákoli léčivá látka nebo jakákoli chemická pomocná látka atezolizumabu (viz jeho IB) nebo imatinibu (viz jeho příslušný SPC)

E11. Pacienti s aktivním infekčním onemocněním:

• závažné infekce během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale ne výhradně, hospitalizace pro komplikace infekce, bakterémie nebo těžké pneumonie,
• aktivní infekce vyžadující nebo vyžadovali léčbu terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest), jsou způsobilí pro studii.
• aktivní infekce hepatitidy B nebo C, Poznámka: Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) . Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• aktivní tuberkulóza
• HIV infekce

E12. Aktivní nebo předchozí anamnéza primární imunodeficience;

E13. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením léčby ve studii nebo potřeba velkého chirurgického zákroku v průběhu studie;

E14. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo v rámci:

• 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby u pacientů zařazených do standardního ramene (imatinib samotný)
• 11 měsíců po poslední dávce studijní léčby u pacientek zařazených do experimentálního ramene (imatinib + atezolizumab) Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu do 72 hodin před zahájením léčby (jakýkoli pozitivní těhotenský test v moči musí být potvrzen sérový těhotenský test před zahájením léčby);

E15. Pacient se zhoršenou schopností polykat a zadržet imatinib nebo s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci imatinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva )

E16. Klinicky významné nesouvisející systémové onemocnění (např. významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), které by ohrozilo pacientovu schopnost tolerovat studovanou léčbu nebo by pravděpodobně interferovalo s postupy nebo výsledky studie.

E17. Pacienti pod doučováním nebo kurátorstvím.