Eine prospektive, randomisierte, multizentrische, vergleichende Studie zur Wirksamkeit der Wiederaufnahme von Imatinib in Kombination mit Atezolizumab im Vergleich zur Wiederaufnahme von Imatinib allein bei Patienten mit nicht resezierbaren fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) nach Versagen von Standardbehandlungen (ATEZOGIST)

EINSCHLUSSKRITERIEN :

Ich1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre am Tag der Zustimmung zur Studie;

Ich2. Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von GIST haben (innerhalb des französischen Referenznetzwerks für Pathologie von Sarkomen - RRePS-Netzwerk); archivierte Tumorprobe muss für translationales Forschungsprogramm zur Verfügung gestellt werden (falls nicht genügend archiviertes Tumormaterial verfügbar ist, muss vor Beginn der Behandlung eine Biopsie durchgeführt werden); Nota Bene: Mutationsstatus und Expressionsniveau von PD1/PD-L1 werden nicht als Auswahlkriterien betrachtet, sondern als Endpunkte für translationale Ziele untersucht.

I3. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die gemäß RECIST V1.1 (Anhang 1) als messbar bestätigt wurde;

I4. Patienten, bei denen zuvor mindestens Imatinib, Sunitinib und dann Regorafenib versagt haben. Versagen wird für Imatinib als fortschreitende Erkrankung und für Sunitinib und Regorafenib als fortschreitende Erkrankung und/oder Unverträglichkeit definiert;

I5. Leistungsstatus des ECOG von 0 oder 1;

I6. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

A. Knochenmark: i. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 G/l, iv. Blutplättchen ≥ 100 G/l;

B. Gerinnung: i. Prothrombinzeit ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation.

Patienten mit therapeutischer Antikoagulation müssen eine stabile Behandlungsdosis erhalten.

C. Leberfunktion: i. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtserumbilirubin ≤ 3,0 x ULN haben müssen), ii. Transaminasen (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen) iii. Alkalische Phosphatasen ≤ 2,5 x ULN (bzw. ≤ 5,0 x ULN bei dokumentierten Knochenmetastasen),

D. Nierenfunktion: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Cr. Kl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (MDRD- oder CKD-EPI-Formel);

I7. Bereitschaft und Fähigkeit zur Erfüllung der Studienanforderungen;

I8. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Aufnahme über alle Aspekte der Studie informiert wurde;

I9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden;

I10. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme eine adäquate hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (Anhang 3);

I11. Der Patient muss krankenversichert sein;

AUSSCHLUSSKRITERIEN :

E1. Frühere bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme einer lokal heilbaren Erkrankung ohne Anzeichen eines Rückfalls;

E2. Patienten, bei denen Imatinib bereits nach Sunitinib als Zweitlinientherapie wieder eingeführt wurde;

E3. Bekannte D842V-Mutation in Exon 18 von PDGFRA;

E4. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 , anti-TIGIT, anti-PD-1 und anti-PD-L1 therapeutischen Antikörpern;

E5. Jede zugelassene Krebstherapie (Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie) oder Behandlung mit einem Prüfprodukt innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlungen;

E6. Verbleibende unerwünschte Ereignisse aus einer vorherigen Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten (vorausgesetzt, dass die in Abschnitt 6.1 beschriebenen Einschlusskriterien erfüllt sind);

E7. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
• Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
• Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einer Ganzhirnstrahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
• Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
• Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
• Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und Randomisierung.
• Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, und/oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit 2 Wochen vor dem Screening klinisch stabil war.
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit.

E8. Patienten, die während der Studie verbotene begleitende und/oder gleichzeitige Medikamente anwenden oder anwenden müssen (siehe Abschnitt „Verbotene begleitende/gleichzeitige Behandlungen“):

• Attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und (orale) Typhus-Impfstoffe. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. Flu-Mist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und während der aktiven Phase der Studie nicht zugelassen.
• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:
• Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten, sind nach Bestätigung durch den medizinischen Monitor für die Studie geeignet.
• Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide erhalten.
• Systemische immunstimulierende Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone und IL-2) sind innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor C1D1 verboten.
• Traditionelle pflanzliche Arzneimittel, da die Inhaltsstoffe vieler pflanzlicher Arzneimittel nicht vollständig untersucht sind und ihre Verwendung zu unerwarteten Arzneimittelwechselwirkungen führen kann, die die Bewertung der Toxizität verursachen oder verfälschen können,

E9. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 4 für eine umfassendere Liste vorbestehender Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

• Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

E10. Vorgeschichte schwerer allergischer / anaphylaktischer Reaktionen oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf:

• chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine,
• Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, Wirkstoffe oder chemische Hilfsstoffe von Atezolizumab (siehe Fachinformation) oder Imatinib (siehe jeweilige Fachinformation)

E11. Patienten mit aktiver Infektionskrankheit:

• schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung,
• aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika erfordert oder erfordert hat. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion), sind für die Studie geeignet.
• aktive B- oder C-Hepatitis-Infektion, Hinweis: Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) sind geeignet . Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• aktive Tuberkulose
• HIV infektion

E12. Aktiver oder früherer primärer Immundefekt;

E13. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlungen oder Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie;

E14. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Schwangerschaftsabsicht während der Studienbehandlung oder innerhalb von:

• 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Patienten im Standardarm (Imatinib allein)
• 11 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Patientinnen im Versuchsarm (Imatinib + Atezolizumab) Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben (ein positiver Schwangerschaftstest im Urin muss durch a Serum-Schwangerschaftstest vor Behandlungsbeginn);

E15. Patienten mit eingeschränkter Fähigkeit, Imatinib zu schlucken und zu behalten, oder mit einer Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder einer GI-Erkrankung, die die Resorption von Imatinib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). )

E16. Klinisch signifikante, nicht damit zusammenhängende systemische Erkrankung (z. B. signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die die Fähigkeit des Patienten, die Studienbehandlung zu tolerieren, beeinträchtigen oder wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.

E17. Patienten unter Vormundschaft oder Kuratorium.