Uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico e comparativo sull'efficacia della ripresa di Imatinib in combinazione con Atezolizumab rispetto alla ripresa di Imatinib da solo in pazienti con tumori stromali gastrointestinali avanzati (GIST) non resecabili dopo il fallimento dei trattamenti standard (ATEZOGIST)

CRITERIO DI INCLUSIONE :

I1. Maschio o femmina ≥ 18 anni al giorno del consenso allo studio;

Io2. I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di GIST (all'interno della rete di riferimento francese in patologia dei sarcomi - rete RRePS); il campione di tumore d'archivio deve essere reso disponibile per il programma di ricerca traslazionale (nel caso in cui non sia disponibile materiale tumorale d'archivio sufficiente, deve essere eseguita una biopsia prima dell'inizio del trattamento); Nota Bene: lo stato mutazionale e il livello di espressione di PD1/PD-L1 non saranno considerati criteri di selezione ma saranno studiati come endpoint per obiettivi traslazionali.

Io3. Malattia localmente avanzata o metastatica confermata come misurabile secondo RECIST V1.1 (Appendice 1);

Io4. Pazienti che in precedenza non avevano assunto almeno imatinib, sunitinib e poi regorafenib. Il fallimento è definito per Imatinib come malattia progressiva e per sunitinib e regorafenib come malattia progressiva e/o intolleranza;

I5. Performance Status dell'ECOG pari a 0 o 1;

I6. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi definita dai seguenti risultati di laboratorio:

UN. Midollo osseo: I. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl, ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Conta dei linfociti ≥ 0,5 G/l, iv. Piastrine ≥ 100 G/l;

B. coagulazione: i. Tempo di protrombina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per i pazienti senza terapia anticoagulante.

I pazienti con terapia anticoagulante devono avere una dose stabile di trattamento.

C. Funzione epatica: i. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina sierica totale ≤ 3,0 x ULN), ii. Transaminasi (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN in caso di metastasi epatiche documentate) iii. Fosfatasi alcaline ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN in caso di metastasi ossee documentate),

D. Funzione renale: i. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o Cr. Cl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (formula MDRD o CKD-EPI);

I7. Disponibilità e capacità di soddisfare i requisiti di studio;

I8. Consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione prima dell'arruolamento;

Io9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero;

I10. Le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione altamente efficace per la durata della partecipazione allo studio (Appendice 3);

Io11. Il paziente deve essere coperto da un'assicurazione medica;

CRITERI DI ESCLUSIONE :

E1. Precedenti tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione della malattia curabile localmente senza segni di recidiva;

E2. Pazienti in cui imatinib era già stato reintrodotto dopo sunitinib come seconda linea;

E3. Mutazione D842V nota nell'esone 18 di PDGFRA;

E4. Trattamento precedente con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-citotossici T-Linfociti T associati alla proteina 4, anti-TIGIT, anti PD-1 e anti PD-L1;

E5. Qualsiasi terapia antitumorale approvata (chemioterapia, terapia ormonale o radioterapia) o trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 2 settimane o entro 5 emivite di eliminazione (qualunque sia la più lunga) prima dell'inizio dei trattamenti in studio;

E6. Eventi avversi residui da precedente terapia antitumorale che non si è risolta al grado ≤1, ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio (a condizione che siano soddisfatti i criteri di inclusione descritti nella sezione 6.1);

E7. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva.

I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
• Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
• - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima della randomizzazione, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima della randomizzazione o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
• Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
• Non vi è alcuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la randomizzazione.
• Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia e/o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per 2 settimane prima dello screening.
• Storia della malattia leptomeningea.

E8. Pazienti che usano o richiedono di usare durante lo studio qualsiasi farmaco concomitante e/o concomitante proibito (vedere la sezione "Trattamenti concomitanti/concorrenti vietati):

• Vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti durante il periodo attivo dello studio.
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima di C1D1, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:
• I pazienti che ricevono farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio acuto o una dose singola di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo la conferma del Medical Monitor.
• Pazienti che ricevono mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio.
• Gli agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferoni e IL-2) sono proibiti entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima del C1D1.
• Medicinali erboristici tradizionali poiché gli ingredienti di molti medicinali erboristici non sono completamente studiati e il loro uso può provocare interazioni farmaco-farmaco impreviste che possono causare o confondere la valutazione della tossicità,

E9. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere l'Appendice 4 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni preesistenti e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

• I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

E10. Anamnesi di grave reazione allergica/anafilattica o altre reazioni di ipersensibilità a:

• anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione,
• biofarmaci prodotti da cellule ovariche di criceto cinese, qualsiasi principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti chimici di atezolizumab (fare riferimento al relativo IB) o imatinib (fare riferimento al rispettivo RCP)

E11. Pazienti con malattia infettiva attiva:

• infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave,
• infezione attiva che richiede o ha richiesto un trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario) sono eleggibili per lo studio.
• infezione attiva da epatite B o C, Nota: sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) . I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• tubercolosi attiva
• Infezione da HIV

E12. Storia attiva o pregressa di immunodeficienza primaria;

E13. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio dei trattamenti dello studio o necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio;

E14. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro:

• 6 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio per i pazienti inclusi nel braccio standard (imatinib da solo)
• 11 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio per le pazienti incluse nel braccio sperimentale (imatinib + atezolizumab) Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento (qualsiasi test di gravidanza positivo per le urine deve essere confermato da un test di gravidanza su siero prima dell'inizio del trattamento);

E15. Pazienti che compromettono la loro capacità di deglutire e trattenere imatinib o con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di imatinib (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue )

E16. - Malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (ad esempio, significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare il trattamento in studio o interferirebbe probabilmente con le procedure o i risultati dello studio.

E17. Pazienti sotto tutela o curatela.