Um estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico e comparativo da eficácia da retomada de imatinibe combinada com atezolizumabe versus retomada de imatinibe isoladamente em pacientes com tumores estromais gastrointestinais (GIST) avançados irressecáveis ​​após falha de tratamentos padrão (ATEZOGIST)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO :

I1. Homens ou mulheres ≥ 18 anos no dia do consentimento para o estudo;

I2. Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de GIST (dentro da Rede Francesa de Referência em Patologia de Sarcomas - rede RRePS); amostra de tumor de arquivo deve ser disponibilizada para programa de pesquisa translacional (caso não haja material tumoral de arquivo suficiente disponível, uma biópsia deve ser realizada antes do início do tratamento); Nota Bene: o status mutacional e o nível de expressão de PD1/PD-L1 não serão considerados critérios de seleção, mas serão estudados como pontos finais para objetivos translacionais.

I3. Doença localmente avançada ou metastática confirmada como mensurável de acordo com RECIST V1.1 (Apêndice 1);

I4. Pacientes que anteriormente falharam com pelo menos imatinibe, sunitinibe e depois regorafenibe. A falha é definida para Imatinib como doença progressiva e para sunitinib e regorafenib como doença progressiva e/ou intolerância;

I5. Performance Status do ECOG de 0 ou 1;

I6. Medula óssea adequada e função de órgão definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

a. Medula óssea: i. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, ii. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 G/l, iv. Plaquetas ≥ 100 G/l;

b. Coagulação: i. Tempo de protrombina ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) para pacientes sem anticoagulação terapêutica.

Pacientes com anticoagulação terapêutica devem ter dose estável de tratamento.

c. Função hepática: i. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina sérica total ≤ 3,0 x LSN), ii. Transaminases (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN no caso de metástases hepáticas documentadas) iii. Fosfatases Alcalinas ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN em caso de metástases ósseas documentadas),

d. Função renal: i. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou Cr. Cl. ≥ 40ml/min/1,73m² (fórmula MDRD ou CKD-EPI);

I7. Vontade e capacidade de cumprir os requisitos do estudo;

I8. Consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos do estudo antes da inscrição;

I9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico;

I10. Mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes adequados durante a participação no estudo (Apêndice 3);

I11. O paciente deve estar coberto por um seguro médico;

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO :

E1. Malignidade anterior nos últimos 3 anos, exceto doença localmente curável sem sinal de recidiva;

E2. Pacientes nos quais o imatinibe já havia sido reintroduzido após o sunitinibe como segunda linha;

E3. Mutação D842V conhecida no Exon 18 de PDGFRA;

E4. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4 , anticorpos terapêuticos anti-TIGIT, anti PD-1 e anti PD-L1;

E5. Qualquer terapia anticancerígena aprovada (quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia) ou tratamento com qualquer produto experimental dentro de 2 semanas ou dentro de 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais longo) antes do início dos tratamentos do estudo;

E6. Eventos adversos residuais de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para grau ≤1, exceto para alopecia e valores laboratoriais (desde que os critérios de inclusão descritos na seção 6.1 sejam atendidos);

E7. Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC).

Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

• Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
• O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
• O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes da randomização, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes da randomização ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes da randomização.
• O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.
• As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (isto é, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
• Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a randomização.
• Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação e/ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença tenha estado clinicamente estável por 2 semanas antes da triagem.
• Histórico de doença leptomeníngea.

E8. Pacientes que usam ou precisam usar durante o estudo qualquer medicamento concomitante e/ou concomitante proibido (consulte a seção "Tratamentos concomitantes/concorrentes proibidos):

• Vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes da inscrição. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide (oral). Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas durante o período ativo do estudo.
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes de C1D1, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:
• Os pacientes que recebem medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do Monitor Médico.
• Pacientes que recebem mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma ou corticosteroides em baixa dose.
• Agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons e IL-2) são proibidos dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes de C1D1.
• Medicamentos fitoterápicos tradicionais, uma vez que os ingredientes de muitos medicamentos fitoterápicos não são totalmente estudados e seu uso pode resultar em interações medicamentosas imprevistas que podem causar ou confundir a avaliação de toxicidade,

E9. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 4 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas pré-existentes), com as seguintes exceções:

• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da superfície corporal
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

E10. História de reação alérgica/anafilática grave ou outras reações de hipersensibilidade a:

• anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão,
• biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês, qualquer substância ativa ou a qualquer um dos excipientes químicos de atezolizumabe (consulte seu IB) ou imatinibe (consulte seu respectivo RCM)

E11. Pacientes com doença infecciosa ativa:

• infecções graves dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave,
• infecção ativa que requer ou requereu tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário) são elegíveis para o estudo.
• infecção ativa por hepatite B ou C, Nota: Pacientes com infecção anterior pelo Vírus da Hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o teste de anticorpo do antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis . Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
• tuberculose ativa
• infecção pelo HIV

E12. História ativa ou prévia de imunodeficiência primária;

E13. Procedimento cirúrgico de grande porte 28 dias antes do início dos tratamentos do estudo, ou necessidade de uma cirurgia de grande porte durante o estudo;

E14. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de:

• 6 meses após a dose final do tratamento do estudo para pacientes incluídos no braço padrão (somente imatinibe)
• 11 meses após a dose final do tratamento do estudo para pacientes incluídos no braço experimental (imatinibe + atezolizumabe) Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado de teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento (qualquer teste de gravidez positivo na urina deve ser confirmado por teste sérico de gravidez antes do início do tratamento);

E15. Paciente que prejudica sua capacidade de engolir e reter imatinibe ou com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de imatinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado )

E16. Doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (por exemplo, disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que comprometeria a capacidade do paciente de tolerar o tratamento do estudo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.

E17. Pacientes sob tutela ou curadoria.