Een prospectieve, gerandomiseerde, multicenter, vergelijkende studie van de werkzaamheid van hervatting van imatinib in combinatie met atezolizumab versus alleen hervatting van imatinib bij patiënten met inoperabele gevorderde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) na falen van standaardbehandelingen (ATEZOGIST)

INSLUITINGSCRITERIA:

ik1. Man of vrouw ≥ 18 jaar op de dag van toestemming voor het onderzoek;

ik2. Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van GIST hebben (binnen het Franse referentienetwerk voor pathologie van sarcomen - RRePS-netwerk); er moet een gearchiveerd tumormonster beschikbaar worden gesteld voor een translationeel onderzoeksprogramma (als er niet voldoende gearchiveerd tumormateriaal beschikbaar is, moet er een biopsie worden uitgevoerd voordat de behandeling start); Nota bene: de mutatiestatus en het expressieniveau van PD1/PD-L1 zullen niet als selectiecriteria worden beschouwd, maar zullen worden bestudeerd als eindpunten voor translationele doelstellingen.

I3. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte bevestigd als meetbaar volgens RECIST V1.1 (Bijlage 1);

I4. Patiënten bij wie het eerder niet lukte om ten minste imatinib, sunitinib en vervolgens regorafenib te gebruiken. Falen wordt voor imatinib gedefinieerd als progressieve ziekte, en voor sunitinib en regorafenib als progressieve ziekte en/of intolerantie;

I5. Prestatiestatus van de ECOG van 0 of 1;

I6. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten:

A. Beenmerg: i. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, ii. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Aantal lymfocyten ≥ 0,5 G/l, iv. Bloedplaatjes ≥ 100 G/l;

B. Coagulatie: ik. Protrombinetijd ≤ 1,5 x bovengrens van de normaal (ULN) voor patiënten zonder therapeutische antistolling.

Patiënten met therapeutische antistolling moeten een stabiele behandelingsdosis krijgen.

C. Leverfunctie: i. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal serumbilirubine ≤ 3,0 x ULN moeten hebben), ii. Transaminasen (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN in geval van gedocumenteerde levermetastasen) iii. Alkalische fosfatases ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN in het geval van gedocumenteerde botmetastasen),

D. Nierfunctie: i. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of Cr. Kl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (MDRD- of CKD-EPI-formule);

ik7. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de studie-eisen;

I8. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de patiënt voorafgaand aan de inschrijving op de hoogte is gebracht van alle aspecten van het onderzoek;

ik9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest;

I10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om adequate, zeer effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek (bijlage 3);

I11. Patiënt moet gedekt zijn door een ziektekostenverzekering;

UITSLUITINGSCRITERIA :

E1. Eerdere maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve voor lokaal geneesbare ziekte zonder tekenen van terugval;

E2. Patiënten bij wie imatinib al opnieuw was geïntroduceerd na sunitinib als tweede lijn;

E3. Bekende D842V-mutatie in Exon 18 van PDGFRA;

E 4. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4, anti-TIGIT, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen;

E5. Elke goedgekeurde antikankertherapie (chemotherapie, hormoontherapie of radiotherapie) of behandeling met een onderzoeksproduct binnen 2 weken of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voordat de onderzoeksbehandelingen beginnen;

E6. Resterende bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet is verholpen tot graad ≤1, behalve voor alopecia en laboratoriumwaarden (op voorwaarde dat aan de inclusiecriteria beschreven in rubriek 6.1 wordt voldaan);

E7. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

• Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
• De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding.
• De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan.
• Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
• Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en randomisatie.
• Ruggenmergcompressie die niet definitief is behandeld met chirurgie en/of bestraling, en/of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende 2 weken voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.

E8. Patiënten die tijdens de studie verboden gelijktijdige en/of gelijktijdige medicatie gebruiken of moeten gebruiken (zie rubriek "Verboden gelijktijdige/gelijktijdige behandelingen):

• Levende, verzwakte vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus (oraal) vaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan ​​tijdens de actieve studieperiode.
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan C1D1, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:
• Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie krijgen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek na bevestiging door Medical Monitor.
• Patiënten die mineralocorticoïden krijgen (bijv. Fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of een lage dosis corticosteroïden.
• Systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferonen en IL-2) zijn verboden binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan C1D1.
• Traditionele kruidengeneesmiddelen, aangezien de ingrediënten van veel kruidengeneesmiddelen niet volledig zijn bestudeerd en het gebruik ervan kan leiden tot onverwachte interacties tussen geneesmiddelen die de beoordeling van toxiciteit kunnen veroorzaken of verstoren,

E9. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 4 voor een uitgebreidere lijst van reeds bestaande auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

E10. Voorgeschiedenis van ernstige allergische/anafylactische reactie of andere overgevoeligheidsreacties op:

• chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten,
• biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters, een werkzame stof of een van de chemische hulpstoffen van atezolizumab (zie de IB) of imatinib (zie de respectieve SmPC)

E11. Patiënten met actieve infectieziekte:

• ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking,
• actieve infectie die behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica vereist of vereist heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• actieve B- of C-hepatitisinfectie, Opmerking: patiënten met een hepatitis B-virusinfectie (HBV) in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking . Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
• actieve tuberculose
• HIV-infectie

E12. Actieve of voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie;

E13. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandelingen, of een grote operatie nodig heeft in de loop van de studie;

E14. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen:

• 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling voor patiënten opgenomen in de standaardarm (alleen imatinib)
• 11 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling voor patiënten in de experimentele arm (imatinib + atezolizumab) Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatief zwangerschapstestresultaat hebben (elke urine-positieve zwangerschapstest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest voorafgaand aan de start van de behandeling);

E15. Patiënt die hun vermogen om imatinib te slikken en vast te houden verslechtert of met een verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van imatinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie )

E16. Klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (bijv. significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie) die het vermogen van de patiënt om de studiebehandeling te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de studieprocedures of -resultaten zou verstoren.

E17. Patiënten onder curatele of curatele.