Un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico y comparativo de la eficacia de la reanudación de imatinib combinado con atezolizumab frente a la reanudación de imatinib solo en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) avanzados irresecables después del fracaso de los tratamientos estándar (ATEZOGIST)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN :

I1. Hombre o mujer ≥ 18 años al día de dar su consentimiento para el estudio;

I2. Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de GIST (dentro de la Red de Referencia Francesa en Patología de los Sarcomas - red RRePS); la muestra tumoral de archivo debe estar disponible para el programa de investigación traslacional (en caso de que no haya suficiente material tumoral de archivo disponible, se debe realizar una biopsia antes del inicio del tratamiento); Nota Bene: el estado mutacional y el nivel de expresión de PD1/PD-L1 no se considerarán criterios de selección, pero se estudiarán como criterios de valoración para objetivos traslacionales.

I3. Enfermedad localmente avanzada o metastásica confirmada como medible según RECIST V1.1 (Apéndice 1);

I4. Pacientes que previamente fracasaron con al menos imatinib, sunitinib y luego regorafenib. El fracaso se define para Imatinib como enfermedad progresiva, y para sunitinib y regorafenib como enfermedad progresiva y/o intolerancia;

I5. Estado de desempeño del ECOG de 0 o 1;

I6. Función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por los siguientes resultados de laboratorio:

a. Médula ósea: i. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 G/l, iii. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 G/l, iv. Plaquetas ≥ 100 G/l;

b. Coagulación: i. Tiempo de protrombina ≤ 1,5 x Límite Superior de la Normalidad (LSN) para pacientes sin anticoagulación terapéutica.

Los pacientes con anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable de tratamiento.

C. Función hepática: i. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina sérica total ≤ 3,0 x ULN), ii. Transaminasas (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN en caso de metástasis hepática documentada) iii. Fosfatasas alcalinas ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN en caso de metástasis ósea documentada),

d. Función renal: i. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o Cr. cl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (fórmula MDRD o CKD-EPI);

I7. Voluntad y capacidad para cumplir con los requisitos del estudio;

I8. Consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos del ensayo antes de la inscripción;

I9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Una prueba de orina positiva debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero;

I 10. Las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados y altamente efectivos durante la participación en el estudio (Apéndice 3);

I11. El paciente debe estar cubierto por un seguro médico;

CRITERIO DE EXCLUSIÓN :

E1. Neoplasia maligna previa en los últimos 3 años excepto por enfermedad localmente curable sin signos de recaída;

E2. Pacientes en los que ya se había reintroducido imatinib después de sunitinib como segunda línea;

E3. Mutación D842V conocida en el exón 18 de PDGFRA;

E4. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, que incluyen anticuerpos terapéuticos anti-TIGIT, anti-PD-1 y anti-PD-L1;

E5. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada (quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia) o tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 vidas medias de eliminación (lo que sea más largo) antes de que comiencen los tratamientos del estudio;

E6. Eventos adversos residuales de la terapia anticancerígena anterior que no se resolvió a un grado ≤1, excepto la alopecia y los valores de laboratorio (siempre que se cumplan los criterios de inclusión descritos en la sección 6.1);

E7. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.

Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

• La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
• El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
• El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores a la aleatorización, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores a la aleatorización o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores a la aleatorización.
• El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.
• Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
• No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la aleatorización.
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, y/o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante 2 semanas antes de la selección.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.

E8. Pacientes que usan o necesitan usar durante el estudio cualquier medicamento concomitante y/o concurrente prohibido (consulte la sección "Tratamientos concomitantes/concurrentes prohibidos):

• Vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas durante el período activo del estudio.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas a C1D1, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el tratamiento del estudio. con las siguientes excepciones:
• Los pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de la confirmación de Medical Monitor.
• Pacientes que reciben mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), corticosteroides para enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, o corticosteroides en dosis bajas.
• Los agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones e IL-2) están prohibidos dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes de C1D1.
• Medicamentos tradicionales a base de hierbas, dado que los ingredientes de muchos medicamentos a base de hierbas no se han estudiado a fondo y su uso puede dar lugar a interacciones farmacológicas no previstas que pueden causar o confundir la evaluación de la toxicidad,

E9. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 4 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias preexistentes), con las siguientes excepciones:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

E10. Antecedentes de reacciones alérgicas/anafilácticas graves u otras reacciones de hipersensibilidad a:

• anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión,
• biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino, cualquier sustancia activa o a cualquiera de los excipientes químicos de atezolizumab (consulte su IB) o imatinib (consulte su ficha técnica respectiva)

E11. Pacientes con enfermedad infecciosa activa:

• infecciones graves en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave,
• infección activa que requiere o ha requerido tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario) son elegibles para el estudio.
• infección por hepatitis B o C activa, Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles . Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• tuberculosis activa
• infección por VIH

E12. Antecedentes activos o previos de inmunodeficiencia primaria;

E13. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de los tratamientos del estudio, o necesidad de una cirugía mayor durante el curso del estudio;

E14. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de:

• 6 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio para pacientes incluidos en el brazo estándar (imatinib solo)
• 11 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio para pacientes incluidas en el grupo experimental (imatinib + atezolizumab) Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento (cualquier prueba de embarazo en orina positiva debe ser confirmada por un prueba de embarazo en suero antes del inicio del tratamiento);

E15. Pacientes que alteran su capacidad para tragar y retener imatinib o con alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de imatinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados) )

E16. Enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (p. ej., disfunción cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano significativa) que comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento del estudio o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.

E17. Pacientes bajo tutela o curaduría.