Prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe, porównawcze badanie skuteczności wznowienia leczenia imatynibem w skojarzeniu z atezolizumabem w porównaniu do wznowienia leczenia samym imatynibem u pacjentów z nieoperacyjnymi zaawansowanymi guzami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) po niepowodzeniu standardowego leczenia (ATEZOGIST)

KRYTERIA PRZYJĘCIA :

I1. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat w dniu wyrażenia zgody na badanie;

I2. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie GIST (w ramach Francuskiej Sieci Referencyjnej Patologii Mięsaków – sieć RRePS); archiwalna próbka guza musi zostać udostępniona do programu badań translacyjnych (w przypadku braku wystarczającej ilości archiwalnego materiału guza, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać biopsję); Uwaga: status mutacji i poziom ekspresji PD1/PD-L1 nie będą brane pod uwagę jako kryteria selekcji, ale będą badane jako punkty końcowe dla celów translacyjnych.

I3. Miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba potwierdzona jako mierzalna zgodnie z RECIST V1.1 (Załącznik 1);

I4. Pacjenci, którym wcześniej nie powiodło się przynajmniej imatynibowi, sunitynibowi, a następnie regorafenibowi. Niepowodzenie definiuje się dla imatynibu jako postępującą chorobę, a dla sunitynibu i regorafenibu jako postępującą chorobę i/lub nietolerancję;

I5. Status wydajności ECOG 0 lub 1;

I6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

A. Szpik kostny: I. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, ii. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Liczba limfocytów ≥ 0,5 G/l, iv. płytki krwi ≥ 100 G/l;

B. koagulacja: Czas protrombinowy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) u pacjentów bez terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego.

Pacjenci leczeni antykoagulacją terapeutyczną muszą mieć stałą dawkę leku.

C. Czynność wątroby: Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy musi wynosić ≤ 3,0 x GGN), ii. Transaminazy (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby) iii. Fosfatazy zasadowe ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do kości),

D. Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub Cr. Kl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (wzór MDRD lub CKD-EPI);

I7. Chęć i zdolność do spełnienia wymagań studiów;

I8. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda wskazująca, że ​​pacjent został poinformowany o wszystkich aspektach badania przed włączeniem;

I9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy;

I10. Kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej, wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania (Załącznik 3);

I11. Pacjent musi być objęty ubezpieczeniem medycznym;

KRYTERIA WYŁĄCZENIA :

E1. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem choroby uleczalnej miejscowo bez oznak nawrotu;

E2. Pacjenci, u których imatynib został już ponownie wprowadzony po sunitynibie w ramach drugiego rzutu;

E3. Znana mutacja D842V w eksonie 18 PDGFRA;

E 4. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym przeciwcytotoksycznym białkiem związanym z limfocytami T 4 , terapeutycznymi przeciwciałami anty-TIGIT, anty-PD-1 i anty-PD-L1;

E5. Jakakolwiek zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia hormonalna lub radioterapia) lub leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;

E6. Resztkowe zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤1, z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych (pod warunkiem spełnienia kryteriów włączenia opisanych w punkcie 6.1);

E7. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Bezobjawowi pacjenci z leczonymi zmianami OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

• Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
• Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
• Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed randomizacją, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed randomizacją ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.
• Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
• Nie ma dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a randomizacją.
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią i/lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była stabilna klinicznie przez 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.

E8. Pacjenci stosujący lub wymagający stosowania podczas badania jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących i (lub) jednocześnie (patrz punkt „Zakazane jednoczesne/równoczesne leczenie):

• Żywe, atenuowane szczepionki w ciągu 28 dni przed rejestracją. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta febra, wścieklizna, BCG i dur brzuszny (doustna). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone w okresie aktywności badania.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed C1D1 lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:
• Pacjenci, którzy otrzymują krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po potwierdzeniu przez monitor medyczny.
• Pacjenci otrzymujący mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy stosowane w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc lub astmie lub kortykosteroidy w małych dawkach.
• Ogólnoustrojowe środki immunostymulujące (w tym między innymi interferony i IL-2) są zabronione w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed C1D1.
• Tradycyjne leki ziołowe, ponieważ składniki wielu leków ziołowych nie są w pełni zbadane, a ich stosowanie może skutkować nieoczekiwanymi interakcjami lekowymi, które mogą spowodować lub zakłócić ocenę toksyczności,

E9. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (patrz Dodatek 4, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę wcześniej istniejących chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności), z następującymi wyjątkami:

• Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
• Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

E10. Ciężka reakcja alergiczna/anafilaktyczna lub inne reakcje nadwrażliwości w wywiadzie na:

• chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne,
• biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego, dowolna substancja czynna lub dowolna substancja pomocnicza atezolizumabu (patrz jego IB) lub imatynibu (patrz odpowiednia ChPL)

E11. Pacjenci z czynną chorobą zakaźną:

• ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc,
• aktywne zakażenie wymagające lub wymagało leczenia terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych).
• aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Uwaga: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowani jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się . Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• czynna gruźlica
• Zakażenie wirusem HIV

E12. Czynna lub wcześniejsza historia pierwotnego niedoboru odporności;

E13. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania;

E14. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanym lekiem lub w ciągu:

• 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku u pacjentów włączonych do ramienia standardowego (sam imatynib)
• 11 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku dla pacjentek włączonych do grupy eksperymentalnej (imatynib + atezolizumab) Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia (każdy dodatni wynik testu ciążowego z moczu musi być potwierdzony przez test ciążowy z surowicy przed rozpoczęciem leczenia);

E15. Pacjenci z upośledzoną zdolnością połykania i zatrzymywania imatynibu lub z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie imatynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego) )

E16. Klinicznie istotna niepowiązana choroba ogólnoustrojowa (np. istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania badanego leczenia lub prawdopodobnie zakłóciłaby procedury badania lub wyniki.

E17. Pacjenci pod kuratelą lub kuratelą.