Проспективное, рандомизированное, многоцентровое, сравнительное исследование эффективности возобновления приема иматиниба в сочетании с атезолизумабом по сравнению с возобновлением приема иматиниба в монотерапии у пациентов с неоперабельными распространенными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST) после неэффективности стандартного лечения (ATEZOGIST)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ :

I1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет на день согласия на участие в исследовании;

я2. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз ГИСО (в рамках Французской справочной сети по патологии сарком - сети RRePS); архивный образец опухоли должен быть доступен для трансляционной исследовательской программы (в случае отсутствия достаточного архивного опухолевого материала биопсия должна быть выполнена до начала лечения); Nota Bene: мутационный статус и уровень экспрессии PD1/PD-L1 не будут рассматриваться как критерии отбора, но будут изучаться как конечные точки для трансляционных целей.

I3. Местно-распространенное или метастатическое заболевание, подтвержденное как поддающееся измерению в соответствии с RECIST V1.1 (Приложение 1);

I4. Пациенты, которым ранее не удавалось хотя бы иматиниб, сунитиниб и затем регорафениб. Неудача определяется для иматиниба как прогрессирующее заболевание, а для сунитиниба и регорафениба - как прогрессирующее заболевание и/или непереносимость;

I5. Статус производительности ECOG 0 или 1;

I6. Адекватная функция костного мозга и органов определяется по следующим лабораторным результатам:

а. Костный мозг: I. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, ii. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 г/л, iii. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 г/л, iv. Тромбоциты ≥ 100 г/л;

б. Коагуляция: I. Протромбиновое время ≤ 1,5 x Верхняя граница нормы (ВГН) для пациентов без терапевтической антикоагулянтной терапии.

Пациенты с терапевтической антикоагулянтной терапией должны иметь стабильную дозу лечения.

в. Функция печени: I. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин сыворотки должен быть ≤ 3,0 х ВГН), ii. Трансаминазы (АСАТ/АЛАТ) ≤ 2,5 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН в случае подтвержденных метастазов в печень) iii. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН в случае подтвержденных костных метастазов),

д. Функция почек: I. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или Cr. Кл. ≥ 40 мл/мин/1,73 м² (формула MDRD или CKD-EPI);

I7. Готовность и способность соответствовать требованиям обучения;

I8. Подписанное и датированное информированное согласие, указывающее, что пациент был проинформирован обо всех аспектах исследования до включения;

I9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения. Положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность;

I10. Женщины детородного возраста и пациенты-мужчины должны дать согласие на использование адекватной высокоэффективной контрацепции на время участия в исследовании (Приложение 3);

I11. Пациент должен иметь медицинскую страховку;

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ :

Е1. Предшествующее злокачественное новообразование в течение последних 3 лет, за исключением местноизлечимого заболевания без признаков рецидива;

Е2. Пациенты, у которых иматиниб уже был повторно введен после сунитиниба в качестве второй линии;

Е3. Известна мутация D842V в экзоне 18 PDGFRA;

Е4. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против цитотоксического белка, ассоциированного с Т-лимфоцитами 4 , против TIGIT, против PD-1 и против PD-L1;

Е5. Любая утвержденная противораковая терапия (химиотерапия, гормональная терапия или лучевая терапия) или лечение любым исследуемым продуктом в течение 2 недель или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения;

Е6. Остаточные нежелательные явления от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤1, за исключением алопеции и лабораторных показателей (при условии соблюдения критериев включения, описанных в разделе 6.1);

Е7. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).

Бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии соблюдения всех следующих критериев:

• Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
• У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
• Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до рандомизации, лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до рандомизации или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до рандомизации.
• У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
• Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг).
• Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и рандомизацией.
• Сдавление спинного мозга, окончательно не вылеченное хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, и/или ранее диагностированное и пролеченное сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение 2 недель до скрининга.
• Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.

Е8. Пациенты, принимающие или нуждающиеся в применении во время исследования любых запрещенных сопутствующих и/или одновременных препаратов (см. раздел «Запрещенные сопутствующие/одновременные виды лечения»):

• Живые аттенуированные вакцины в течение 28 дней до включения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и тифозной (оральной) вакцины. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются в течение активного периода исследования.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа агенты) в течение 2 недель до C1D1 или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, со следующими исключениями:
• Пациенты, получающие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после подтверждения Medical Monitor.
• Пациенты, получающие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов.
• Системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, интерфероны и ИЛ-2) запрещены в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до C1D1.
• Традиционные растительные лекарственные средства, поскольку ингредиенты многих растительных лекарственных средств не полностью изучены, и их использование может привести к непредвиденным лекарственным взаимодействиям, которые могут вызвать или исказить оценку токсичности,

Е9. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список ранее существовавших аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 4), за следующими исключениями:

• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна занимать менее 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

Е10. Тяжелая аллергическая/анафилактическая реакция или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на:

• химерные или гуманизированные антитела или слитые белки,
• биофармацевтические препараты, произведенные в клетках яичников китайского хомячка, любое активное вещество или любое из химических вспомогательных веществ атезолизумаба (см. его IB) или иматиниба (см. его соответствующую SmPC)

Е11. Пациенты с активным инфекционным заболеванием:

• тяжелые инфекции в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии,
• активная инфекция, требующая или нуждавшаяся в лечении терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей), имеют право на участие в исследовании.
• активная инфекция гепатита B или C. Примечание. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита B [анти-HBc]) имеют право на участие . Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• активный туберкулез
• ВИЧ-инфекция

Е12. Активный или предшествующий первичный иммунодефицит;

Е13. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней до начала лечения в рамках исследования или необходимость серьезной хирургической операции в ходе исследования;

Е14. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение:

• Через 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для пациентов, включенных в стандартную группу (только иматиниб)
• 11 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для пациентов, включенных в экспериментальную группу (иматиниб + атезолизумаб) Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до начала лечения (любой положительный результат теста мочи на беременность должен быть подтвержден сывороточный тест на беременность до начала лечения);

Е15. Пациенты с нарушением способности глотать и удерживать иматиниб или с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание иматиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки) )

Е16. Клинически значимое несвязанное системное заболевание (например, значительная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция), которое может поставить под угрозу способность пациента переносить исследуемое лечение или может повлиять на процедуры или результаты исследования.

Е17. Пациенты, находящиеся под опекой или попечительством.