Prospektiivinen, satunnaistettu, monikeskus, vertaileva tutkimus imatinibin jatkamisen tehokkuudesta yhdessä atetsolitsumabin kanssa verrattuna imatinibin jatkamiseen yksinään potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton pitkälle edennyt gastrointestinaalisten stroomakasvainten (GIST) standardihoitojen epäonnistumisen jälkeen (ATEZOGIST)

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT :

I1. Mies tai nainen ≥ 18 vuotta tutkimukseen suostumuksen antamispäivänä;

I2. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu GIST-diagnoosi (Ranskalaisen Sarkoomien Patologian Reference Network - RRePS-verkostossa); arkistoitu kasvainnäyte on annettava translaatiotutkimusohjelmaan (jos saatavilla ei ole riittävästi arkistoitua kasvainmateriaalia, biopsia on tehtävä ennen hoidon aloittamista); Huomautus: PD1/PD-L1:n mutaatiostatusta ja ilmentymistasoa ei pidetä valintakriteereinä, vaan niitä tutkitaan translaatiotavoitteiden päätepisteinä.

I3. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus on vahvistettu mitattavissa RECIST V1.1:n (Liite 1) mukaisesti;

I4. Potilaat, jotka eivät aiemmin ole saaneet vähintään imatinibia, sunitinibia ja sitten regorafenibia. Epäonnistuminen määritellään imatinibille eteneväksi sairaudeksi ja sunitinibille ja regorafenibille eteneväksi sairaudeksi ja/tai intoleranssiksi;

I5. ECOG:n suorituskykytila ​​0 tai 1;

I6. Riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratoriotulosten perusteella:

a. Luuydin: i. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, ii. Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 G/l, iv. Verihiutaleet ≥ 100 G/l;

b. Koagulaatio: i. Protrombiiniaika ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) potilailla, joilla ei ole terapeuttista antikoagulaatiota.

Potilailla, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota, on oltava vakaa hoitoannos.

c. Maksan toiminta: i. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden seerumin kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 x ULN), ii. Transaminaasit (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on dokumentoitu) iii. Alkaliset fosfataasit ≤ 2,5 x ULN (tai ≤ 5,0 x ULN dokumentoitujen luumetastaasien tapauksessa),

d. Munuaisten toiminta: i. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai Cr. Cl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (MDRD- tai CKD-EPI-kaava);

I7. Halu ja kyky täyttää opintojen vaatimukset;

I8. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen näkökohdista ennen ilmoittautumista;

I9. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä;

I10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miespotilaiden on suostuttava käyttämään riittävää erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan (Liite 3);

I11. Potilaalla on oltava sairausvakuutus;

POISSULKEMIETOJA:

E1. Aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa oleva sairaus, jossa ei ole merkkejä uusiutumisesta;

E2. Potilaat, joille imatinibi oli jo otettu uudelleen käyttöön sunitinibin toisena linjana;

E3. Tunnettu D842V-mutaatio PDGFRA:n eksonissa 18;

E4. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien anti-sytotoksiset T-lymfosyytteihin liittyvät proteiinit 4, anti-TIGIT-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-terapeuttiset vasta-aineet;

E5. Mikä tahansa hyväksytty syöpähoito (kemoterapia, hormonihoito tai sädehoito) tai hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 2 viikon tai 5 eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoitojen aloittamista;

E6. Aiemman syöpähoidon jäljelle jääneet haittatapahtumat, jotka eivät ole parantuneet arvoon ≤1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja laboratorioarvoja (edellyttäen, että kohdassa 6.1 kuvatut sisällyttämiskriteerit täyttyvät);

E7. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet.

Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

• Mitattavissa olevan taudin RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
• Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
• Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen satunnaistamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän aikana ennen satunnaistamista eikä neurokirurgista resektiota 28 päivän aikana ennen satunnaistamista.
• Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu.
• Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole keskiaivoon, silmään, ydinytimeen tai selkäytimeen).
• Ei ole näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja satunnaistamisen välillä.
• Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä, ja/tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili 2 viikkoa ennen seulontaa.
• Leptomeningeaalisen sairauden historia.

E8. Potilaat, jotka käyttävät tai joutuvat käyttämään tutkimuksen aikana kiellettyjä samanaikaisia ​​ja/tai samanaikaisia ​​lääkkeitä (katso kohta "Kielletyt samanaikaiset/samanaikaiset hoidot):

• Elävät, heikennetyt rokotteet 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, raivotauti, BCG ja lavantautirokote (oraalinen) rokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja tutkimuksen aktiivisena aikana.
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen C1D1:tä tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana, seuraavin poikkeuksin:
• Potilaat, jotka saavat akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen Medical Monitor -vahvistuksen jälkeen.
• Potilaat, jotka saavat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja.
• Systeemiset immunostimulatoriset aineet (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferonit ja IL-2) on kielletty 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen C1D1:tä.
• Perinteiset kasviperäiset lääkkeet, koska monien kasviperäisten lääkkeiden ainesosia ei ole täysin tutkittu ja niiden käyttö voi johtaa odottamattomiin lääkkeiden välisiin yhteisvaikutuksiin, jotka voivat aiheuttaa tai sekoittaa toksisuuden arvioinnin,

E9. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi (katso liite 4, jossa on kattavampi luettelo olemassa olevista autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

• Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
• Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
• Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
• Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana

E10. Aiemmin vakava allerginen/anafylaktinen reaktio tai muut yliherkkyysreaktiot:

• kimeeriset tai humanisoidut vasta-aineet tai fuusioproteiinit,
• kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetut biofarmaseuttiset valmisteet, mikä tahansa vaikuttava aine tai jokin atetsolitsumabin (katso sen IB) tai imatinibin (katso sen valmisteyhteenveto) kemiallisista apuaineista

E11. Potilaat, joilla on aktiivinen tartuntatauti:

• vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi,
• aktiivinen infektio, joka vaatii tai on vaatinut hoitoa terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• aktiivinen B- tai C-hepatiittiinfektio, Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti B-virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritellyllä on negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti), ovat kelvollisia. . Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• aktiivinen tuberkuloosi
• HIV-infektio

E12. Aktiivinen tai aikaisempi primaarinen immuunipuutos;

E13. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen tutkimushoitojen alkamista tai suuren leikkauksen tarve tutkimuksen aikana;

E14. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai:

• 6 kuukautta tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen potilaille, jotka kuuluvat standardihaaraan (imatinibi yksin)
• 11 kuukautta viimeisen tutkimusannoksen jälkeen koeryhmään kuuluville potilaille (imatinibi + atetsolitsumabi) Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustestitulos 72 tunnin kuluessa ennen hoidon aloittamista (kaikki virtsapositiiviset raskaustestit on vahvistettava seerumin raskaustesti ennen hoidon aloittamista);

E15. Potilas, joka heikentää kykyään niellä ja pidätellä imatinibia tai heikentynyt maha-suolikanavan toiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa imatinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ohutsuolen uudelleenimeytymisoireyhtymä )

E16. Kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (esim. merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muun elimen toimintahäiriö), joka vaarantaisi potilaan kyvyn sietää tutkimushoitoa tai todennäköisesti häiritsisi tutkimusmenetelmiä tai tuloksia.

E17. Potilaat tutoroinnin tai kuraattorin alaisina.