伊马替尼联合 Atezolizumab 与伊马替尼单独治疗标准治疗失败后无法切除的晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者疗效的前瞻性、随机、多中心比较研究 (ATEZOGIST)

纳入标准：

I1。在同意研究之日年满 18 岁的男性或女性；

I2。患者必须经组织学确诊为 GIST（在法国肉瘤病理学参考网络 - RRePS 网络内）；必须为转化研究计划提供档案肿瘤样本（如果没有足够的档案肿瘤材料可用，则必须在治疗开始前进行活组织检查）； Nota Bene：PD1/PD-L1 的突变状态和表达水平不会被视为选择标准，但将作为转化目标的终点进行研究。

I3。根据 RECIST V1.1（附录 1）确认为可测量的局部晚期或转移性疾病；

I4。先前至少对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼失败的患者。 伊马替尼失败定义为疾病进展，舒尼替尼和瑞戈非尼失败定义为疾病进展和/或不耐受；

I5。 ECOG 的表现状态为 0 或 1；

I6。足够的骨髓和器官功能由以下实验室结果定义：

A。骨髓：i。血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl，ii。 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 G/l，iii。 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 G/l，静脉注射。 血小板≥100克/升；

b.凝血：i。对于未接受抗凝治疗的患者，凝血酶原时间 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)。

治疗性抗凝患者必须有稳定的治疗剂量。

C。肝功能：i。 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外，其血清总胆红素必须≤ 3.0 x ULN），ii。 转氨酶 (ASAT/ALAT) ≤ 2.5 x ULN（或 ≤ 5.0 x ULN，如果有肝转移记录） iii. 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN（或 ≤ 5.0 x ULN，如果有骨转移记录），

d.肾功能：i。血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或 Cr。 Cl。 ≥ 40ml/min/1.73m² （MDRD 或 CKD-EPI 公式）；

I7。愿意并有能力遵守学习要求；

I8。签署并注明日期的知情同意书表明患者在入组前已被告知试验的所有方面；

I9。育龄妇女必须在研究治疗开始前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验。 必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；

I10。有生育能力的女性和男性患者必须同意在参与研究期间使用充分高效的避孕措施（附录 3）；

I11。患者必须有医疗保险；

排除标准 ：

E1。过去 3 年内既往恶性肿瘤，但无复发迹象的局部可治愈疾病除外；

E2。在舒尼替尼作为二线治疗后已经重新引入伊马替尼的患者；

E3。已知 PDGFRA 外显子 18 的 D842V 突变；

E4。既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法治疗，包括抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4、抗 TIGIT、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体；

E5。在研究治疗开始前 2 周内或 5 个消除半衰期（以较长者为准）内，任何经批准的抗癌疗法（化疗、激素疗法或放射疗法）或任何研究产品的治疗；

E6。除了脱发和实验室值（前提是满足第 6.1 节中描述的纳入标准）外，先前抗癌治疗的残留不良事件尚未解决至 ≤1 级；

E7。有症状、未经治疗或积极进展的中枢神经系统 (CNS) 转移。

如果满足以下所有标准，则 CNS 病变已治疗的无症状患者符合条件：

• 根据 RECIST v1.1，可测量的疾病必须存在于 CNS 之外。
• 患者无颅内出血或脊髓出血病史。
• 患者在随机分组前 7 天内未接受立体定向放疗，在随机分组前 14 天内未接受全脑放疗，或在随机分组前 28 天内未接受神经外科手术切除。
• 患者不需要持续使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病。 允许以稳定剂量进行抗惊厥治疗。
• 转移仅限于小脑或幕上区域（即没有转移到中脑、脑桥、延髓或脊髓）。
• 没有证据表明在完成 CNS 导向治疗和随机分组之间存在中间进展。
• 脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗，和/或先前诊断和治疗的脊髓压迫没有证据表明疾病在筛选前 2 周内临床稳定。
• 软脑膜病史。

E8。患者在研究期间使用或需要使用任何禁用的伴随和/或并行药物（参见“禁用的伴随/并行治疗”部分）：

• 入组前 28 天内接种减毒活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒（口服）疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®) 是减毒活疫苗，在研究活动期间不允许使用。
• 在 C1D1 之前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预期在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但有以下例外：
• 接受急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在医疗监测确认后有资格参加研究。
• 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或低剂量皮质类固醇的患者。
• 在 C1D1 之前的 4 周或药物的五个半衰期（以较长者为准）内，禁用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和 IL-2）。
• 传统草药，因为许多草药的成分没有得到充分研究，它们的使用可能会导致意想不到的药物相互作用，从而可能导致或混淆毒性评估，

E9。自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症（参见附录 4 以获得更全面的既往自身免疫性疾病和免疫缺陷列表），但以下情况除外：

• 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
• 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
• 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：
• 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积
• 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
• 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重

E10。严重过敏/过敏反应或其他超敏反应的历史：

• 嵌合或人源化抗体或融合蛋白，
• 中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物，任何活性物质或任何化学赋形剂的 atezolizumab（参考其 IB）或伊马替尼（参考其各自的 SmPC）

E11。活动性传染病患者：

• 随机分组前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，
• 在研究治疗开始前 2 周内需要或已经需要治疗性口服或静脉注射抗生素治疗的活动性感染。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染）的患者有资格参加该研究。
• 活动性乙型或丙型肝炎感染，注意：既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决的 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性且乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体检测阳性）的患者符合条件. 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 活动性肺结核
• 艾滋病毒感染

E12。原发性免疫缺陷病史或原发性免疫缺陷病史；

E13。在研究治疗开始前 28 天内进行过大手术，或在研究过程中需要进行大手术；

E14。怀孕或哺乳，或在研究治疗期间或以下期间有怀孕意向：

• 标准组（单用伊替尼）患者的研究治疗最后一次给药后 6 个月
• 试验组患者接受最后一次研究治疗后 11 个月（伊马替尼 + atezolizumab）治疗开始前的血清妊娠试验）；

E15。患者吞咽和保留伊马替尼的能力受损或胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变伊马替尼吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术） )

E16。具有临床意义的无关全身性疾病（例如，显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）会损害患者耐受研究治疗的能力或可能会干扰研究程序或结果。

E17.接受辅导或监护的患者。