- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT05163925
EUROSETS ECMO-undersøgelse i kliniske ekstrakorporale livsstøtteapplikationer
En fremtidig Single Center-undersøgelse til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af EUROSETS Extracorporeal Membrane Oxygenation ECMOLIFE SYSTEM i kliniske ekstrakorporale livsunderstøttende applikationer EUROSETS ECMO STUDY
Dette er en prospektiv single-center undersøgelse designet til evaluering af sikkerhed og ydeevne af det Conformitè Europëenne (CE) mærkede EUROSETS ECMOLIFE SYSTEM, sammensat af: ECMOLIFE konsol, ECMO RØRSÆT, ECMO OXYGENATOR og ECMOLIFE CENTRIFUGAL PUMPE (kaldet HEATER CMOLIFE SYSTEM HC) i alle kliniske ECLS-applikationer (f.eks. post-kardiotomi ECLS samt applikation til kardiogent shock efter myokardieinfarkt eller som følge af andre ætiologier, samt ECLS applikation til patienter under hjerte-lunge-redning (eCPR) og beskyttet PCI) hos 30 på hinanden følgende patienter.
Alle demografiske og perioperative variabler (ECMOLIFE SYSTEM-relaterede og ikke-relaterede ECLS-komplikationer, ydeevne af ECMOLIFE-SYSTEMET) vil blive analyseret. Kirurgiske teknikker vil blive registreret. Opfølgningsoplysninger om overlevelse og eventuelle uønskede hjerte- og cerebrovaskulære hændelser vil blive indsamlet rutinemæssigt af ambulatorium og telefonopkald indtil 30 dage efter ECLS-initiering eller hospitalsudskrivning.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Forekomsten af post-kardiotomi ekstrakorporal livsstøtte (PC-ECLS) varierer mellem 0,6 % og 3,6 % af alle hjertekirurgiske tilfælde og repræsenterer en af de mest almindelige anvendelser af ECLS. Mens et flertal af patienterne kan vænnes fra kardiopulmonal bypass ved hjælp af inotropisk og vasoaktiv medicin, oplever nogle refraktær hjerte- og/eller pulmonal dysfunktion, der kræver langvarig postoperativ mekanisk kredsløbsstøtte. Veno-arteriel ekstrakorporal membran oxygenering (VA-ECMO) støtte er en respekteret terapeutisk mulighed for kortvarig mekanisk kredsløbsstøtte hos disse kritisk syge patienter. Indikationer for PC-ECLS omfatter sædvanligvis intraoperativt svigt af at afvænne fra kardiopulmonal bypass på grund af perioperativt venstre, højre eller biventrikulært svigt, eller refraktært kardiogent shock/hjertestop i den postoperative periode. Mens ECLS kan være en livreddende terapi, er den karakteriseret ved høj dødelighed og sygelighed på grund af blandt andet neurologiske og vaskulære komplikationer.
Nyligt publicerede undersøgelser rapporterede, at langtidsprognose for overlevende på hospitalet efter ECMO-støtte efter kardiovaskulær kirurgi forbliver utilfredsstillende, men patienter, der overlever, har chancen for at komme sig fuldt ud på trods af en meget ugunstig prognose uden VA-ECMO. Prædisponerende risikofaktorer, der påvirker langtidsoverlevelse, er ikke fuldt ud kendte, men denne viden er nødvendig for tilstrækkelig patientudvælgelse og omfattende beslutningstagning forud for ECMO-implantation for at identificere de patienter, der virkelig vil drage fordel af ECMO-støtte, da uhæmmet brug kan være uforholdsmæssigt stor. øge hospitalsomkostningerne og forbruge værdifulde ressourcer.
For nylig rapporterede ELSO-registret (Extracorporeal Life Support Organisation) en bemærkelsesværdig stigning i brugen af ECLS som understøttende terapi efter hjertekirurgi. Der blev dog observeret en skuffende tendens med hensyn til overlevelsesraten på hospitalet, som kun nåede 15 % i den seneste periode.
På trods af denne øgede brug og nye teknologiske udviklinger på dette område er der kun blevet præsenteret nogle få omfattende og dedikerede rapporter om PC-ECLS. Ikke desto mindre har PC-ECLS repræsenteret hovedindikationen for ECLS-anvendelse og er kendetegnet ved specifikke aspekter (varighed og type af underliggende sygdom, sværhedsgraden af komorbiditeter, indikation og type af kirurgisk indgreb, modalitet for adgang og timing af implantat, komplikationstyper og -frekvenser ) sammenlignet med andre ECLS-indikationer Kardiovaskulære sygdomme (CVD) er ansvarlige for mere end 4 millioner dødsfald i Europa om året. Derved tegner CVD sig for cirka 45% af dødeligheden i Europa. Bortset fra medicinske og etiske aspekter udgør dette en økonomisk katastrofe: årlige omkostninger på omkring 210 billioner USD. Blandt hjerte-kar-sygdomme er koronar hjertesygdom alene ansvarlig for 1 million dødsfald om året. Myokardieinfarkt (MI) er ofte den indledende manifestation af koronar hjertesygdom, forårsaget af myokardieiskæmi og nekrose, der fører til et akut fald i hjertefunktionen. Klinisk viser patienter i kardiogent shock hypotensive, ikke-reagerende på intravenøs væskepåvirkning og med kliniske og laboratoriemæssige tegn på kritisk slutorganmalperfusion, der kræver farmakologisk og/eller mekanisk kredsløbsstøtte.
Kardiogent shock (CS) er den hyppigste dødsårsag efter myokardieinfarkt og forekommer i 5-10 % af alle tilfælde af MI. Forsøg som SHOCK, IABP-SHOCK II og IMPRESS in Severe Shock afslørede alle en etårig dødelighed på ca. 50 %, hvilket afspejler konstante dødelighedsrater over de sidste 20 år, på trods af de anvendte terapeutiske strategier og anordninger.
Den uacceptabelt høje mortalitet og morbiditet i CS er et uløst klinisk problem på trods af alle tilgængelige behandlingsmuligheder.
Protected PCI er anvendelsen af Mechanical Circulatory Support (MCS) under perkutan koronar intervention hos højrisikopatienter, hvilket betyder, at MCS-systemer i sådanne tilfælde implanteres profylaktisk på trods af hæmodynamisk stabilitet for at undgå skadelige komplikationer. Den overordnede patienttilstand og midlertidige svækkelse baseret på den akutte situation med et underliggende myokardieinfarkt eller koronar iskæmi, uden et manifesteret kardiogent shock, er potentielle årsager til en "profylaktisk" brug af MCS.
På grund af den stigende kompleksitet af procedurer og patienter bliver gennemførligheden af sådanne interventioner mere afhængig af tilgængeligheden af MCS for at garantere hæmodynamisk støtte under revaskularisering. Sikkerheden og resultatet af sådanne højrisiko-PCI'er kan potentielt forbedres ved anvendelse af MCS, og indtræden af komplikationer såsom arytmier, hæmodynamisk ustabilitet og relaterede komplikationer under proceduren kan reduceres.
Hos Patient without ROSC (return of spontaneous circulation) under CPR kan genetablering af cirkulation ved emergent VA-ECLS-implantation være indiceret, da eCPR er i stand til at forbedre patienternes udfald efter langvarig genoplivning og scenarie uden ROSC.
I 2019 blev 25 patienter på det medicinske universitet i Wien behandlet med eCPR (ca. 9 % af alle CPR-patienter), 20 af disse patienter efter OHCA (uden for hospitals hjertestop). Fem patienter (20%) overlevede med et godt neurologisk resultat.
I eCPR-indstillingen er tiden mellem kredsløbsstop og dets genopretning af ECMO-kredsløbet også en stor afgørende og påvirkende faktor. Brugervenligheden med hensyn til implantation af anordninger ville være af stor betydning i disse tilfælde.
Sammenfattende, for hver indikation kræver enheder, der anvendes i ECLS, maksimal pålidelighed og skal være i stand til at generere tilstrækkeligt flow til fuld kredsløbsstøtte og minimere blodtraume, især i forbindelse med langvarig støtte. Derudover bør håndtering og overvågning være ikke-kompliceret, behovet for hyppige patienttransporter (operationsstue - ICU - fjerntliggende hospitalsfaciliteter efter behov) bør tages i betragtning. Nye enheder bør evalueres under hensyntagen til disse faktorer - ved siden af vurdering af resultat og enhedsrelaterede og ikke-relaterede ECLS-komplikationer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Antonio Petralia, Dott.
- Telefonnummer: +39 0535 660370
- E-mail: apetralia@eurosets.com
Studiesteder
-
-
-
Vienna, Østrig, 1090
- Rekruttering
- Medical University of Vienna, Department of Cardiac Surgery
-
Kontakt:
- Dominik Wiedemann, A.Prof. PD
- Telefonnummer: +43 1 40400 52620
- E-mail: dominik.wiedemann@meduniwien.ac.at
-
Ledende efterforsker:
- Dominik Wiedemann, A.Prof. PD
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter ≥18 år
- VA-ECLS-applikation ved hjælp af EUROSETS ECMOLIFE SYSTEM (f.eks. kardiogent shock, lavt hjertevolumen efter kardiotomi, hjertestop, højrisiko perkutan koronar intervention, eCPR)
Ekskluderingskriterier:
- Patienter <18 år
- Gravide og ammende kvinder
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Observationsmodeller: Kun etui
- Tidsperspektiver: Fremadrettet
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
---|---|
EUROSETS ECMOLIFE SYSTEM
Tredive på hinanden følgende patienter, der kræver ECLS, og som modtager EUROSETS ECMOLIFE SYSTEM, vil blive inkluderet. ECMOLIFE System er et perfusionssystem, der muliggør drift og overvågning af ekstrakorporal cirkulation. ECMOLIFE System driver, driver, kontrollerer og regulerer ECMOLIFE centrifugalpumpe, som repræsenterer engangsblodpumpen. ECMOLIFE System, når det bruges i kombination med ECMOLIFE centrifugalpumpe, er velegnet til hel eller delvis hjerte-, kredsløbs- og lungestøtte. ECMOLIFE-systemet er sammensat af en aktiv programmerbar konsol (ECMOLIFE-konsol), en lejeløs motordriver (ECMOLIFE-motordriver) og sensorer til påvisning af blodparametre (flowhastighed, tryk, temperatur, SvO2 og Hb). Konsollen er udstyret med en integreret back-up, som i tilfælde af primær enhedsfejl kan betjenes i kombination med en back-up motordriver og flowmåler (udover inkluderer ECMOLIFE systemet en varmekøler). |
ECMOLIFE System i kombination med ECMOLIFE centrifugalpumpe og ECC (ekstrakorporal cirkulation) slangesæt er beregnet til at pumpe blod gennem det ekstrakorporale kredsløb for at give ekstrakorporal cirkulation. ECMOLIFE System må kun bruges i kombination med ECMOLIFE centrifugalpumpe. ECMOLIFE System er beregnet til at fungere i følgende hospitalsmiljøer: Operationsstue, kateterlaboratorium, skadestue, intensivafdeling og under intrahospital patienttransport fra én til en anden enhed. ECMOLIFE System er beregnet til at blive brugt af kvalificeret sundhedspersonale, der er specifikt uddannet inden for ekstrakorporal cirkulation: Perfusionister (Thorax Cardiovascular Surgery - OR), Intensivister, ICU-sygeplejersker (ICU), Akutlæger/Intensivister (ER), Kardiolog (CathLab). |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Frekvens for enhedsfejl
Tidsramme: på hospitalet, 30 dage
|
Hyppigheden af enhedsfejl i EUROSETS-enheden (ECMOLIFE-konsol, ECMO-SLANGESÆT, ECMO OXYGENATOR og ECMOLIFE CENTRIFUGALPUMPE, HEATER COOLER (kaldet ECMOLIFE HC)) af det samlede antal tilmeldte patienter.
|
på hospitalet, 30 dage
|
Hyppigheden af enhedsrelaterede komplikationer
Tidsramme: på hospitalet, 30 dage
|
Hyppigheden af enhedsrelaterede komplikationer af EUROSETS-enheden (ECMOLIFE-konsol, ECMO-SLANGESÆT, ECMO OXYGENATOR og ECMOLIFE CENTRIFUGALPUMPE, HEATER COOLER (kaldet ECMOLIFE HC)) af det samlede antal patienter, der er tilmeldt.
|
på hospitalet, 30 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Dødelighedsrate
Tidsramme: på hospitalet, 30 dage
|
Hyppighed på hospital og 30 dages dødelighed.
|
på hospitalet, 30 dage
|
Rate af uønskede hændelser
Tidsramme: på hospitalet, 30 dage
|
Hyppighed af uønskede hændelser på hospitalet og 30 dage.
|
på hospitalet, 30 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Studieleder: Antonio Petralia, Dott., Eurosets S.r.l.
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- McCarthy FH, McDermott KM, Kini V, Gutsche JT, Wald JW, Xie D, Szeto WY, Bermudez CA, Atluri P, Acker MA, Desai ND. Trends in U.S. Extracorporeal Membrane Oxygenation Use and Outcomes: 2002-2012. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2015 Summer;27(2):81-8. doi: 10.1053/j.semtcvs.2015.07.005. Epub 2015 Jul 22.
- Thiele H, Zeymer U, Neumann FJ, Ferenc M, Olbrich HG, Hausleiter J, Richardt G, Hennersdorf M, Empen K, Fuernau G, Desch S, Eitel I, Hambrecht R, Fuhrmann J, Bohm M, Ebelt H, Schneider S, Schuler G, Werdan K; IABP-SHOCK II Trial Investigators. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock. N Engl J Med. 2012 Oct 4;367(14):1287-96. doi: 10.1056/NEJMoa1208410. Epub 2012 Aug 26.
- Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, Buller CE, Jacobs AK, Slater JN, Col J, McKinlay SM, LeJemtel TH. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. SHOCK Investigators. Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 1999 Aug 26;341(9):625-34. doi: 10.1056/NEJM199908263410901.
- van Diepen S, Katz JN, Albert NM, Henry TD, Jacobs AK, Kapur NK, Kilic A, Menon V, Ohman EM, Sweitzer NK, Thiele H, Washam JB, Cohen MG; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Mission: Lifeline. Contemporary Management of Cardiogenic Shock: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017 Oct 17;136(16):e232-e268. doi: 10.1161/CIR.0000000000000525. Epub 2017 Sep 18.
- Sauer CM, Yuh DD, Bonde P. Extracorporeal membrane oxygenation use has increased by 433% in adults in the United States from 2006 to 2011. ASAIO J. 2015 Jan-Feb;61(1):31-6. doi: 10.1097/MAT.0000000000000160.
- Townsend N, Wilson L, Bhatnagar P, Wickramasinghe K, Rayner M, Nichols M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. Eur Heart J. 2016 Nov 7;37(42):3232-3245. doi: 10.1093/eurheartj/ehw334. Epub 2016 Aug 14. No abstract available. Erratum In: Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):189.
- Timmis A, Townsend N, Gale C, Grobbee R, Maniadakis N, Flather M, Wilkins E, Wright L, Vos R, Bax J, Blum M, Pinto F, Vardas P; ESC Scientific Document Group. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2017. Eur Heart J. 2018 Feb 14;39(7):508-579. doi: 10.1093/eurheartj/ehx628.
- Timmis A, Townsend N, Gale CP, Torbica A, Lettino M, Petersen SE, Mossialos EA, Maggioni AP, Kazakiewicz D, May HT, De Smedt D, Flather M, Zuhlke L, Beltrame JF, Huculeci R, Tavazzi L, Hindricks G, Bax J, Casadei B, Achenbach S, Wright L, Vardas P; European Society of Cardiology. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):12-85. doi: 10.1093/eurheartj/ehz859. Erratum In: Eur Heart J. 2020 Dec 14;41(47):4507.
- Rastan AJ, Dege A, Mohr M, Doll N, Falk V, Walther T, Mohr FW. Early and late outcomes of 517 consecutive adult patients treated with extracorporeal membrane oxygenation for refractory postcardiotomy cardiogenic shock. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Feb;139(2):302-11, 311.e1. doi: 10.1016/j.jtcvs.2009.10.043.
- Elsharkawy HA, Li L, Esa WA, Sessler DI, Bashour CA. Outcome in patients who require venoarterial extracorporeal membrane oxygenation support after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2010 Dec;24(6):946-51. doi: 10.1053/j.jvca.2010.03.020.
- Whitman GJ. Extracorporeal membrane oxygenation for the treatment of postcardiotomy shock. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017 Jan;153(1):95-101. doi: 10.1016/j.jtcvs.2016.08.024. Epub 2016 Aug 31.
- Smedira NG, Blackstone EH. Postcardiotomy mechanical support: risk factors and outcomes. Ann Thorac Surg. 2001 Mar;71(3 Suppl):S60-6; discussion S82-5. doi: 10.1016/s0003-4975(00)02626-6.
- Saxena P, Neal J, Joyce LD, Greason KL, Schaff HV, Guru P, Shi WY, Burkhart H, Li Z, Oliver WC, Pike RB, Haile DT, Schears GJ. Extracorporeal Membrane Oxygenation Support in Postcardiotomy Elderly Patients: The Mayo Clinic Experience. Ann Thorac Surg. 2015 Jun;99(6):2053-60. doi: 10.1016/j.athoracsur.2014.11.075. Epub 2015 Apr 10.
- Fukuhara S, Takeda K, Garan AR, Kurlansky P, Hastie J, Naka Y, Takayama H. Contemporary mechanical circulatory support therapy for postcardiotomy shock. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2016 Apr;64(4):183-91. doi: 10.1007/s11748-016-0625-4. Epub 2016 Feb 13.
- Harjola VP, Lassus J, Sionis A, Kober L, Tarvasmaki T, Spinar J, Parissis J, Banaszewski M, Silva-Cardoso J, Carubelli V, Di Somma S, Tolppanen H, Zeymer U, Thiele H, Nieminen MS, Mebazaa A; CardShock Study Investigators; GREAT network. Clinical picture and risk prediction of short-term mortality in cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2015 May;17(5):501-9. doi: 10.1002/ejhf.260. Epub 2015 Mar 28. Erratum In: Eur J Heart Fail. 2015 Sep;17(9):984.
- Thiele H, Schuler G, Neumann FJ, Hausleiter J, Olbrich HG, Schwarz B, Hennersdorf M, Empen K, Fuernau G, Desch S, de Waha S, Eitel I, Hambrecht R, Bohm M, Kurowski V, Lauer B, Minden HH, Figulla HR, Braun-Dullaeus RC, Strasser RH, Rochor K, Maier SK, Mollmann H, Schneider S, Ebelt H, Werdan K, Zeymer U; IABP-SHOCK II Trial Investigators. Intraaortic balloon counterpulsation in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: Design and rationale of the Intraaortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock II (IABP-SHOCK II) trial. Am Heart J. 2015 Apr;169(4):e7-8. doi: 10.1016/j.ahj.2015.01.009. Epub 2015 Jan 30. No abstract available.
- Ouweneel DM, Eriksen E, Sjauw KD, van Dongen IM, Hirsch A, Packer EJ, Vis MM, Wykrzykowska JJ, Koch KT, Baan J, de Winter RJ, Piek JJ, Lagrand WK, de Mol BA, Tijssen JG, Henriques JP. Percutaneous Mechanical Circulatory Support Versus Intra-Aortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock After Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2017 Jan 24;69(3):278-287. doi: 10.1016/j.jacc.2016.10.022. Epub 2016 Oct 31.
- Schober A, Sterz F, Herkner H, Wallmueller C, Weiser C, Hubner P, Testori C. Emergency extracorporeal life support and ongoing resuscitation: a retrospective comparison for refractory out-of-hospital cardiac arrest. Emerg Med J. 2017 May;34(5):277-281. doi: 10.1136/emermed-2015-205232. Epub 2017 Feb 17.
- Poppe M, Schriefl C, Steinacher A, Clodi C, Warenits AM, Nurnberger A, Hubner P, Holzer M, Horvat J, Wiedemann D, Weiser C. Extracorporeal cardiopulmonary resuscitation at the emergency department: A retrospective patient selection evaluation. Eur J Anaesthesiol. 2020 Apr;37(4):280-285. doi: 10.1097/EJA.0000000000001142.
- Ouweneel DM, Schotborgh JV, Limpens J, Sjauw KD, Engstrom AE, Lagrand WK, Cherpanath TGV, Driessen AHG, de Mol BAJM, Henriques JPS. Extracorporeal life support during cardiac arrest and cardiogenic shock: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2016 Dec;42(12):1922-1934. doi: 10.1007/s00134-016-4536-8. Epub 2016 Sep 19.
- Wengenmayer T, Rombach S, Ramshorn F, Biever P, Bode C, Duerschmied D, Staudacher DL. Influence of low-flow time on survival after extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (eCPR). Crit Care. 2017 Jun 22;21(1):157. doi: 10.1186/s13054-017-1744-8.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- ECMO Study CIP 2.0_04.05.2021
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Ekstrakorporal membraniltningskomplikation
-
University Hospital, GrenobleAfsluttetRefraktær hjertestop | ExtraCorporeal Membrane Oxygenation (ECMO)Frankrig