Neoadj Admin autologe tumorinfiltrerende lymfocytter og Pembrolizumab til behandling af adv melanompatienter

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være mellem 18 og 75 år
• Skal have en bekræftet diagnose af Stage IIIB-D lokalt fremskreden eller Stage IV melanom (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. udgave) med målbar sygdom i lymfeknuderne/lymfeknuderne dokumenteret ved computertomografi (CT) eller ultralydsbilleddannelse (> = 15 mm kort akse) eller ved fysisk undersøgelse. Patienter skal også have et målbart primært sygdomssted, inklusive kutane og/eller intransitmetastaser ved imRECIST (>= 20 mm røntgen af ​​thorax [CXR], >= 10 mm CT eller >= 10 mm ved undersøgelse)
• Ingen forudgående terapi er tilladt
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 og en estimeret forventet levetid på >= 3 måneder efter investigators mening
• Patienter skal have mindst én let tilgængelig målbar tumor-involveret lymfeknude(r) dokumenteret ved CT eller ultralydsbilleddannelse til TIL-høst
• Patienterne skal være modtagelige for ultralydsundersøgelse af målbare lymfeknuder og have patologisk bekræftelse af melanommetastaser i lymfeknuden (finnålsaspiration [FNA] acceptabel) i de 28 dage forud for den første indgivelse af behandlingen
• Patienter med og uden BRAF V600E/K mutationer er inkluderet.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• Patienter med en historie med herpes simplex virus (HSV) infektion skal være blevet behandlet. Patienter med en historie med Epstein-Barr virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) infektion skal være asymptomatiske og have lav viral belastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre

• Kvinder må ikke være gravide eller ammende på grund af potentiel skade på et ufødt foster og mulig risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn med anti-PD-1-kurene, der anvendes.

  • Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en blodprøve eller urinundersøgelse inden for 14 dage før registrering for at udelukke graviditet.
  • En kvinde i den fødedygtige alder er defineret som enhver kvinde, uanset seksuel orientering, eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående på hinanden følgende måneder)
• Kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mænd må ikke undfange eller afføde børn ved at bruge accepterede og effektive præventionsmetoder eller ved at afholde sig fra samleje fra tidspunktet for undersøgelsens registrering og fortsætte indtil mindst 5 måneder efter den sidste dosis anti -PD-1-behandling til kvindelige patienter og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af anti-PD-1-behandling til mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP).
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor ved studieindskrivning og før kirurgisk resektion. (disse laboratorier skal indhentes ≤ 4 uger før protokolregistrering og ≤ 1 uge før operation):
• Hæmoglobin >= 10 g/dL
• Neutrofiler >= 1500/ul
• Leukocytter >= 3000/ul
• Lymfocytter >= 700/ul
• Blodplade >= 100.000/ul
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
• Serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (undtagen for patienter med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x øvre normalgrænse
• Lactatdehydrogenase (LDH) =< 1,5 x øvre normalgrænse
• Patienter (eller juridisk autoriseret repræsentant) skal have evnen til at forstå kravene til undersøgelsen, have givet skriftligt informeret samtykke som dokumenteret ved underskrift på en informeret samtykkeformular (ICF), godkendt af et institutionelt revisionsudvalg/uafhængig etisk komité (IRB/IEC) ), og accepterer at overholde undersøgelsesrestriktionerne og vende tilbage til stedet for de påkrævede vurderinger, herunder RFS-opfølgningsperioden

Ekskluderingskriterier:

• Okulært/uvealt melanom
• Kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før baseline (6 uger for nitroso-urinstof og mitomycin C)
• Kontraindikation for brug af vasopressormidler
• Patienter med HIV aktiv infektion eller seropositivitet er udelukket. Patienter med aktiv Hep B eller Hep C baseret på serologi og viral belastning er udelukket. Patienter med aktiv CMV eller EBV baseret på serologi og viral belastning er udelukket.
• Anamnese eller nuværende manifestation af alvorlig progressiv hjertesygdom (kongestiv hjertesvigt med LVEF < 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning, koronararteriesygdom, ukontrolleret arteriel hypertension, ukontrolleret arytmi eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
• Patienter med aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller en historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider.
• Patienter bør udelukkes, hvis de har haft tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle costimulering eller immun checkpoint pathways .

• Patienter, som har en historie med overfølsomhed over for lægemidler til immunkontrolpunktterapi eller en komponent eller hjælpestof af LN-144 eller andre undersøgelseslægemidler:

  • Nivolumab, pembrolizumab eller relaterede produkter
  • Ethvert monoklonalt antistof
  • NMA-LD prækonditioneringsregime (cyclophosphamid, mesna og fludarabin)
  • Proleukin, aldesleukin, IL-2
  • Antibiotika (ABX) af aminoglycosidgruppen (dvs. streptomycin, gentamicin); undtagen dem, der er hudtest negative for gentamicin overfølsomhed
  • Enhver komponent i LN-144-infusionsproduktets formulering, herunder dimethylsulfoxid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dextran-40
• Anamnese med kronisk autoimmun sygdom (Addisons sygdom, multipel sklerose, Graves' sygdom, leddegigt, systemisk lupus erythematosus osv.) undtagen patient med aktiv vitiligo eller en historie med vitiligo. Patienter med tidligere psoriasis er tilladt
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki eller andre kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré.
• Patienter, der har haft en anden primær malignitet inden for de foregående 3 år (bortset fra dem, der ikke kræver behandling eller er blevet kurativt behandlet for >1 år siden, og efter investigators vurdering, udgør ikke en signifikant risiko for tilbagefald, herunder, men ikke begrænset til ikke-melanom hudkræft, DCIS, LCIS, prostatacancer Gleason score ≤6).
• Enhver alvorlig, akut eller kronisk sygdom (dvs. aktiv infektion), der kræver antibiotikaadministration, koagulationsforstyrrelser eller enhver medicinsk lidelse, der kræver uautoriseret samtidig behandling beskrevet i denne undersøgelse.
• Positiv serologi for HTLV1/HTLV2 eller syfilis.
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.

• Patienter, der har obstruktiv eller restriktiv lungesygdom og har et dokumenteret forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) på ≤ 60 % af forventet normal:

  • Hvis en patient ikke er i stand til at udføre pålidelig spirometri på grund af unormal øvre luftvejsanatomi (dvs. trakeostomi), kan en 6-minutters gangtest bruges til at vurdere lungefunktionen.
  • Patienter, som ikke er i stand til at gå en afstand på mindst 80 % forudsagt for alder og køn, eller som viser tegn på hypoxi på noget tidspunkt under testen (SpO2 < 90 %), er udelukket.
• Aktive infektioner, inklusive COVID-19, inden for 30 dage, medmindre de vurderes fuldt ud løst/behandlet af undersøgelsens PI.
• Deltog i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for 21 dage efter påbegyndelse af behandlingen.
• Voksne under en juridisk beskyttelsesordning (dvs. værgemål, formynderskab).