Neoadj Admin Linfócitos Infiltrantes de Tumor Autólogo e Pembrolizumabe para Tratamento de Pacientes com Melanoma Adv

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter de 18 a 75 anos de idade
• Deve ter um diagnóstico confirmado de melanoma estágio IIIB-D localmente avançado ou estágio IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8ª edição) com doença mensurável no(s) linfonodo(s) documentado(s) por tomografia computadorizada (TC) ou ultrassonografia (> = eixo curto de 15 mm) ou por exame físico. Os pacientes também devem ter o local primário mensurável da doença, incluindo metástases cutâneas e/ou intransitivas por imRECIST (>= 20 mm de radiografia de tórax [CXR],>= 10 mm CT, ou>= 10 mm por exame)
• Nenhuma terapia prévia é permitida
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e uma expectativa de vida estimada de >= 3 meses na opinião do investigador
• Os pacientes devem ter pelo menos um linfonodo envolvido por tumor mensurável de fácil acesso documentado por tomografia computadorizada ou ultrassonografia para coleta de TIL
• Os pacientes devem ser passíveis de exame ultrassonográfico do(s) linfonodo(s) mensurável(is) e ter confirmação patológica de metástases de melanoma no linfonodo (aspiração por agulha fina [PAAF] aceitável) nos 28 dias anteriores à primeira administração do tratamento
• Pacientes com e sem mutações BRAF V600E/K estão incluídos.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus herpes simplex (HSV) devem ter sido tratados. Pacientes com história de infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) ou citomegalovírus (CMV) devem ser assintomáticos e ter baixa carga viral
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor

• As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial dano ao feto e ao possível risco de eventos adversos em lactentes com o(s) regime(s) anti-PD-1 em uso.

  • Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 14 dias antes do registro para descartar a gravidez.
  • Uma mulher com potencial para engravidar é definida como qualquer mulher, independentemente da orientação sexual ou de ter sido submetida a laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) tenha menarca em algum momento, 2) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos meses consecutivos anteriores)
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos não devem conceber ou ter filhos usando métodos contraceptivos aceitos e eficazes ou abstendo-se de relações sexuais desde o momento do registro no estudo e continuando até pelo menos 5 meses após a última dose de anti -Tratamento PD-1 para pacientes do sexo feminino e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento anti-PD-1 para pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP).
• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo no momento da inscrição no estudo e antes da ressecção cirúrgica. (estes exames laboratoriais devem ser obtidos ≤ 4 semanas antes do registro do protocolo e ≤ 1 semana antes da cirurgia):
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Neutrófilos >= 1500/ul
• Leucócitos >= 3000/ul
• Linfócitos >= 700/ul
• Plaquetas sanguíneas >= 100.000/ul
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal ou depuração de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina sérica =< 2,0 mg/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2 x limite superior do normal
• Lactato desidrogenase (LDH) =< 1,5 x limite superior do normal
• Os pacientes (ou representante legalmente autorizado) devem ter a capacidade de entender os requisitos do estudo, fornecer consentimento informado por escrito, conforme evidenciado pela assinatura em um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado por um Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente (IRB/IEC ) e concorda em cumprir as restrições do estudo e retornar ao local para as avaliações necessárias, incluindo o período de acompanhamento do RFS

Critério de exclusão:

• Melanoma ocular/uveal
• Quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do estudo (6 semanas para nitrosoureia e mitomicina C)
• Contra-indicação para o uso de agentes vasopressores
• Pacientes com infecção ativa por HIV ou soropositividade são excluídos. Pacientes com Hep B ou Hep C ativos com base na sorologia e carga viral são excluídos. Pacientes com CMV ou EBV ativos com base na sorologia e na carga viral são excluídos.
• História ou manifestação atual de doença cardíaca progressiva grave (insuficiência cardíaca congestiva com FEVE < 50% por ecocardiograma ou MUGA, doença arterial coronariana, hipertensão arterial não controlada, arritmia não controlada ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Pacientes com doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite que requerem tratamento com esteroides sistêmicos.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico .

• Pacientes com histórico de hipersensibilidade ao(s) medicamento(s) de terapia de ponto de controle imunológico ou a qualquer componente ou excipiente de LN-144 ou outros medicamentos do estudo:

  • Nivolumabe, pembrolizumabe ou produtos relacionados
  • Qualquer anticorpo monoclonal
  • Regime de pré-condicionamento NMA-LD (ciclofosfamida, mesna e fludarabina)
  • Proleucina, aldesleucina, IL-2
  • Antibióticos (ABX) do grupo aminoglicosídeo (isto é, estreptomicina, gentamicina); exceto aqueles com teste cutâneo negativo para hipersensibilidade à gentamicina
  • Qualquer componente da formulação do produto de infusão LN-144, incluindo dimetil sulfóxido (DMSO), albumina sérica humana (HSA), IL-2 e dextran-40
• História de doença autoimune crônica (doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, etc.), exceto paciente com vitiligo ativo ou história de vitiligo. Pacientes com histórico de psoríase são permitidos
• História de doença inflamatória intestinal, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas associadas à diarreia.
• Pacientes que tiveram outra malignidade primária nos últimos 3 anos (exceto aqueles que não requerem tratamento ou foram tratados curativamente há mais de 1 ano e, na opinião do investigador, não representam um risco significativo de recorrência, incluindo, mas não limitado a, câncer de pele não melanoma, DCIS, LCIS, câncer de próstata escore de Gleason ≤6).
• Qualquer doença grave, aguda ou crônica (ou seja, infecção ativa) que necessite de administração de antibióticos, distúrbios de coagulação ou qualquer distúrbio médico que exija tratamento concomitante não autorizado descrito neste estudo.
• Sorologia positiva para HTLV1/HTLV2, ou sífilis.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).

• Pacientes com doença pulmonar obstrutiva ou restritiva e com volume expiratório forçado documentado em 1 segundo (FEV1) ≤ 60% do normal previsto:

  • Se um paciente não for capaz de realizar uma espirometria confiável devido à anatomia anormal das vias aéreas superiores (ou seja, traqueostomia), um teste de caminhada de 6 minutos pode ser usado para avaliar a função pulmonar.
  • São excluídos os pacientes incapazes de caminhar uma distância de pelo menos 80% do previsto para idade e sexo ou que demonstrem evidência de hipóxia em qualquer momento durante o teste (SpO2 < 90%).
• Infecções ativas, incluindo COVID-19, dentro de 30 dias, a menos que sejam consideradas totalmente resolvidas/tratadas pelo PI do estudo.
• Participou de outro estudo clínico com um produto experimental até 21 dias após o início do tratamento.
• Adultos sob regime de proteção legal (i.e., tutela, curatela).