Neoadj Admin autologe tumorinfiltrerende lymfocytter og Pembrolizumab for behandling av adv melanompasienter

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må være mellom 18 og 75 år
• Må ha en bekreftet diagnose av Stage IIIB-D lokalt avansert eller Stage IV melanom (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. utgave) med målbar sykdom i lymfeknuten(e) dokumentert ved computertomografi (CT) eller ultralydavbildning (> = 15 mm kort akse) eller ved fysisk undersøkelse. Pasienter må også ha målbart primært sykdomssted, inkludert kutane og/eller intransitmetastaser ved imRECIST (>= 20 mm røntgen thorax [CXR], >= 10 mm CT, eller >= 10 mm ved undersøkelse)
• Ingen tidligere terapi er tillatt
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 og en estimert forventet levetid på >= 3 måneder etter etterforskerens mening
• Pasienter må ha minst én lett tilgjengelig målbar tumorinvolvert(e) lymfeknute(r) dokumentert ved CT eller ultralydavbildning for TIL-høst
• Pasienter må være mottagelig for ultralydundersøkelse av målbare lymfeknuter og ha patologisk bekreftelse av melanommetastaser i lymfeknuten (finnålsaspirasjon [FNA] akseptabel) i de 28 dagene før første administrasjon av behandlingen
• Pasienter med og uten BRAF V600E/K-mutasjoner er inkludert.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre.
• Pasienter med en historie med herpes simplex-virus (HSV)-infeksjon må ha blitt behandlet. Pasienter med en historie med Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV)-infeksjon må være asymptomatiske og ha lav virusmengde
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Associations funksjonsklassifisering. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre

• Kvinner må ikke være gravide eller ammende på grunn av potensiell skade på et ufødt foster og mulig risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn med anti-PD-1-kurene som brukes.

  • Alle kvinner i fertil alder må ha en blodprøve eller urinstudie innen 14 dager før registrering for å utelukke graviditet.
  • En kvinne i fertil alder er definert som enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning, eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående påfølgende månedene)
• Kvinner i fertil alder og seksuelt aktive menn må ikke bli gravide eller få barn ved å bruke aksepterte og effektive prevensjonsmetoder eller ved å avstå fra seksuell omgang fra tidspunktet for studieregistrering og fortsette til minst 5 måneder etter siste dose anti -PD-1-behandling for kvinnelige pasienter og i minst 7 måneder etter siste dose anti-PD-1-behandling for mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder (WOCBP).
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor ved studieregistrering og før kirurgisk reseksjon. (disse laboratoriene må innhentes ≤ 4 uker før protokollregistrering og ≤ 1 uke før operasjonen):
• Hemoglobin >= 10 g/dL
• Nøytrofiler >= 1500/ul
• Leukocytter >= 3000/ul
• Lymfocytter >= 700/ul
• Blodplater >= 100 000/ul
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grense for normal eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen)
• Serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x øvre normalgrense
• Laktatdehydrogenase (LDH) =< 1,5 x øvre normalgrense
• Pasienter (eller lovlig autorisert representant) må ha evnen til å forstå kravene til studien, ha gitt skriftlig informert samtykke som dokumentert ved signatur på et informert samtykkeskjema (ICF) godkjent av en institusjonell vurderingskomité/uavhengig etisk komité (IRB/IEC) ), og godtar å overholde studierestriksjonene og gå tilbake til stedet for de nødvendige vurderingene, inkludert RFS-oppfølgingsperioden

Ekskluderingskriterier:

• Okulært/uvealt melanom
• Kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker før baseline (6 uker for nitroso-urea og mitomycin C)
• Kontraindikasjon for bruk av vasopressormidler
• Pasienter med HIV aktiv infeksjon eller seropositivitet er ekskludert. Pasienter med aktiv Hep B eller Hep C basert på serologi og viral belastning er ekskludert. Pasienter med aktiv CMV eller EBV basert på serologi og viral belastning er ekskludert.
• Anamnese eller nåværende manifestasjon av alvorlig progressiv hjertesykdom (kongestiv hjertesvikt med LVEF < 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning, koronararteriesykdom, ukontrollert arteriell hypertensjon, ukontrollert arytmi eller hjerteinfarkt de siste 6 månedene.
• Pasienter med aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller en historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider.
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har hatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 antistoff, eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-cellekostimulering eller immunsjekkpunktveier .

• Pasienter som har en historie med overfølsomhet overfor medisin(er) for immunsjekkpunktterapi eller en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff av LN-144 eller andre studiemedisiner:

  • Nivolumab, pembrolizumab eller relaterte produkter
  • Ethvert monoklonalt antistoff
  • NMA-LD prekondisjoneringsregime (cyklofosfamid, mesna og fludarabin)
  • Proleukin, aldesleukin, IL-2
  • Antibiotika (ABX) av aminoglykosidgruppen (dvs. streptomycin, gentamicin); unntatt de som er hudtest negative for gentamicin overfølsomhet
  • Enhver komponent i LN-144-infusjonsproduktformuleringen, inkludert dimetylsulfoksid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dekstran-40
• Anamnese med kronisk autoimmun sykdom (Addisons sykdom, multippel sklerose, Graves sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, etc...) bortsett fra pasienter med aktiv vitiligo eller en historie med vitiligo. Pasienter med tidligere psoriasis er tillatt
• Historie med inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki eller andre kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré.
• Pasienter som har hatt en annen primær malignitet i løpet av de siste 3 årene (bortsett fra de som ikke krever behandling eller har blitt behandlet kurativt for >1 år siden, og etter etterforskerens vurdering, utgjør ikke en betydelig risiko for tilbakefall inkludert, men ikke begrenset til, ikke-melanom hudkreft, DCIS, LCIS, prostatakreft Gleason score ≤6).
• Enhver alvorlig, akutt eller kronisk sykdom (dvs. aktiv infeksjon) som trenger antibiotikaadministrasjon, koagulasjonsforstyrrelser eller enhver medisinsk lidelse som krever uautorisert samtidig behandling beskrevet i denne studien.
• Positiv serologi for HTLV1/HTLV2, eller syfilis.
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før administrasjon av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.

• Pasienter som har obstruktiv eller restriktiv lungesykdom og har et dokumentert tvungen ekspirasjonsvolum i løpet av 1 sekund (FEV1) på ≤ 60 % av antatt normal:

  • Hvis en pasient ikke er i stand til å utføre pålitelig spirometri på grunn av unormal øvre luftveisanatomi (dvs. trakeostomi), kan en 6-minutters gangtest brukes for å vurdere lungefunksjonen.
  • Pasienter som ikke er i stand til å gå en avstand på minst 80 % anslått for alder og kjønn eller som viser tegn på hypoksi på noe tidspunkt under testen (SpO2 < 90 %), ekskluderes.
• Aktive infeksjoner, inkludert COVID-19, innen 30 dager, med mindre de anses fullstendig løst/behandlet av studiens PI.
• Deltok i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 21 dager etter oppstart av behandling.
• Voksne under et rettslig beskyttelsesregime (dvs. vergemål, forvalterskap).