Neoadj Admin Autologní nádor infiltrující lymfocyty a pembrolizumab pro léčbu pacientů s pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacientovi musí být 18 až 75 let
• Musí mít potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého stadia IIIB-D nebo melanomu stadia IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. vydání) s měřitelným onemocněním lymfatických uzlin dokumentovaným počítačovou tomografií (CT) nebo ultrazvukovým zobrazením (> = 15 mm krátká osa) nebo fyzikální zkouškou. Pacienti musí mít také měřitelné primární místo onemocnění, včetně kožních a/nebo tranzitních metastáz pomocí imRECIST (>= 20 mm rentgen hrudníku [CXR], >= 10 mm CT nebo >= 10 mm při vyšetření)
• Žádná předchozí terapie není povolena
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a odhadovanou délku života >= 3 měsíce podle názoru zkoušejícího.
• Pacienti musí mít alespoň jednu snadno dostupnou měřitelnou lymfatickou uzlinu (uzliny) s postižením nádoru dokumentovanou CT nebo ultrazvukovým zobrazením pro odběr TIL
• Pacienti musí mít možnost podstoupit ultrazvukové vyšetření měřitelných lymfatických uzlin a mít patologické potvrzení metastáz melanomu v lymfatických uzlinách (přijatelné aspirace tenkou jehlou [FNA]) během 28 dnů před prvním podáním léčby
• Jsou zahrnuti pacienti s mutacemi BRAF V600E/K i bez nich.
• Do této studie jsou vhodní pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.
• Pacienti s infekcí virem herpes simplex (HSV) v anamnéze musí být léčeni. Pacienti s infekcí virem Epstein-Barrové (EBV) nebo cytomegalovirem (CMV) v anamnéze musí být asymptomatičtí a mít nízkou virovou zátěž
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší

• Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit z důvodu možného poškození nenarozeného plodu a možného rizika nežádoucích účinků u kojených dětí s užívaným režimem(y) anti-PD-1.

  • Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 14 dnů před registrací, aby se vyloučilo těhotenství.
  • Žena ve fertilním věku je definována jako každá žena bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích po sobě jdoucích měsících)
• Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži nesmějí počít nebo zplodit děti používáním uznávaných a účinných metod antikoncepce nebo zdržením se pohlavního styku od okamžiku registrace do studie a pokračováním alespoň 5 měsíců po poslední dávce antikoncepce. - Léčba PD-1 pro pacientky a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce léčby anti-PD-1 pro pacienty mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku (WOCBP).
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, při zařazení do studie a před chirurgickou resekcí. (tyto laboratoře je nutné získat ≤ 4 týdny před registrací protokolu a ≤ 1 týden před operací):
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Neutrofily >= 1500/ul
• Leukocyty >= 3000/ul
• Lymfocyty >= 700/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normální hodnoty nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Sérový bilirubin = < 2,0 mg/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2 x horní hranice normy
• Laktátdehydrogenáza (LDH) =< 1,5 x horní hranice normálu
• Pacienti (nebo zákonně zmocnění zástupci) musí být schopni porozumět požadavkům studie, poskytnout písemný informovaný souhlas doložený podpisem na formuláři informovaného souhlasu (ICF) schváleném institucionálním kontrolním výborem/nezávislou etickou komisí (IRB/IEC). ), a souhlasíte s tím, že se budete řídit omezeními studie a vrátíte se na místo pro požadovaná hodnocení, včetně období sledování RFS

Kritéria vyloučení:

• Oční/uveální melanom
• Chemoterapie nebo radioterapie během 4 týdnů před výchozí hodnotou (6 týdnů pro nitroso-močovinu a mitomycin C)
• Kontraindikace pro použití vazopresorických látek
• Pacienti s HIV aktivní infekcí nebo séropozitivitou jsou vyloučeni. Pacienti s aktivní Hep B nebo Hep C na základě sérologie a virové zátěže jsou vyloučeni. Pacienti s aktivní CMV nebo EBV na základě sérologie a virové zátěže jsou vyloučeni.
• Anamnéza nebo současná manifestace závažného progresivního srdečního onemocnění (městnavé srdeční selhání s LVEF < 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA skenu, onemocnění koronárních tepen, nekontrolovaná arteriální hypertenze, nekontrolovaná arytmie nebo infarkt myokardu v posledních 6 měsících.
• Pacienti s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitidou nebo s ILD/pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud byli dříve léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body. .

• Pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na léčivo (léky) pro léčbu imunitních kontrolních bodů nebo na kteroukoli složku nebo pomocnou látku LN-144 nebo jiné studované léky:

  • Nivolumab, pembrolizumab nebo příbuzné produkty
  • Jakákoli monoklonální protilátka
  • Předkondicionační režim NMA-LD (cyklofosfamid, mesna a fludarabin)
  • Proleukin, aldesleukin, IL-2
  • antibiotika (ABX) aminoglykosidové skupiny (tj. streptomycin, gentamicin); s výjimkou těch, kteří mají negativní kožní test na přecitlivělost na gentamicin
  • Jakákoli složka formulace infuzního produktu LN-144 včetně dimethylsulfoxidu (DMSO), lidského sérového albuminu (HSA), IL-2 a dextranu-40
• Chronické autoimunitní onemocnění v anamnéze (Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes atd...) kromě pacienta s aktivním vitiligem nebo vitiligo v anamnéze. Pacienti s psoriázou v anamnéze jsou povoleni
• Zánětlivé onemocnění střev, celiakie nebo jiné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem v anamnéze.
• Pacienti, kteří měli jinou primární malignitu během předchozích 3 let (s výjimkou těch, kteří nevyžadují léčbu nebo byli kurativním způsobem léčeni před > 1 rokem, a podle úsudku zkoušejícího nepředstavují významné riziko recidivy, včetně, ale není omezeno na nemelanomovou rakovinu kůže, DCIS, LCIS, rakovinu prostaty Gleasonovo skóre ≤6).
• Jakékoli závažné, akutní nebo chronické onemocnění (tj. aktivní infekce) vyžadující podávání antibiotik, poruchy koagulace nebo jakékoli zdravotní poruchy vyžadující nepovolenou souběžnou léčbu popsanou v této studii.
• Pozitivní sérologie na HTLV1/HTLV2 nebo syfilis.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před podáním studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacienti mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.

• Pacienti, kteří mají obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění a mají dokumentovaný objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 60 % předpokládaného normálu:

  • Pokud pacient není schopen provést spolehlivou spirometrii z důvodu abnormální anatomie horních cest dýchacích (tj. tracheostomie), lze k posouzení funkce plic použít 6minutový test chůze.
  • Pacienti, kteří nejsou schopni ujít vzdálenost alespoň 80 % předpokládanou pro věk a pohlaví nebo vykazují známky hypoxie v kterémkoli bodě testu (SpO2 < 90 %), jsou vyloučeni.
• Aktivní infekce, včetně COVID-19, do 30 dnů, pokud je studie PI nepovažuje za zcela vyřešené/léčené.
• Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem do 21 dnů od zahájení léčby.
• Dospělí v režimu právní ochrany (tj. opatrovnictví, poručenství).