Аутологичная опухоль Neoadj Admin, инфильтрирующая лимфоциты, и пембролизумаб для лечения пациентов с запущенной меланомой

Критерии включения:

• Возраст пациента от 18 до 75 лет.
• Должен иметь подтвержденный диагноз местно-распространенной меланомы стадии IIIB-D или стадии IV (Американский объединенный комитет по раку [AJCC], 8-е издание) с поддающимся измерению заболеванием лимфатических узлов, подтвержденным компьютерной томографией (КТ) или ультразвуковым исследованием (> = 15 мм по короткой оси) или при медицинском осмотре. Пациенты также должны иметь измеримую первичную локализацию заболевания, включая кожные и/или транзитные метастазы с помощью imRECIST (>= 20 мм рентгенограмма грудной клетки [CXR], >= 10 мм КТ или >= 10 мм при осмотре)
• Предварительная терапия не допускается
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 и ожидаемую продолжительность жизни >= 3 месяцев, по мнению исследователя.
• Пациенты должны иметь по крайней мере один легкодоступный измеримый лимфатический узел (узлы), пораженный опухолью, задокументированный с помощью КТ или ультразвукового исследования для сбора TIL.
• Пациенты должны пройти ультразвуковое исследование поддающихся измерению лимфатических узлов и иметь патологическое подтверждение метастазов меланомы в лимфатических узлах (приемлема тонкоигольная аспирация [FNA]) в течение 28 дней, предшествующих первому назначению лечения.
• Включены пациенты с мутациями BRAF V600E/K и без них.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты с инфекцией вируса простого герпеса (ВПГ) в анамнезе должны пройти лечение. Пациенты с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр (EBV) или цитомегаловирусом (CMV) в анамнезе должны быть бессимптомными и иметь низкую вирусную нагрузку.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.

• Женщины не должны быть беременными или кормящими грудью из-за потенциального вреда нерожденному плоду и возможного риска побочных эффектов у грудных детей при использовании анти-PD-1 схемы.

  • Все женщины детородного возраста должны пройти анализ крови или мочи в течение 14 дней до регистрации, чтобы исключить беременность.
  • Женщина детородного возраста определяется как любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перенесенной перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, или 3) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в предыдущие месяцы подряд)
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины не должны зачать ребенка или стать отцом детей, используя общепринятые и эффективные методы контрацепции или воздерживаясь от половых контактов с момента регистрации в исследовании и продолжая, по крайней мере, в течение 5 месяцев после последней дозы противозачаточных средств. Лечение -PD-1 для пациентов женского пола и в течение не менее 7 месяцев после последней дозы лечения анти-PD-1 для пациентов мужского пола, которые ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста (WOCBP).
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, при включении в исследование и до хирургической резекции. (эти лабораторные исследования должны быть получены ≤ 4 недель до регистрации протокола и ≤ 1 недели до операции):
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Нейтрофилы >= 1500/мкл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Лимфоциты >= 700/мкл
• Тромбоциты крови >= 100 000/мкл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы или клиренс креатинина (CrCl) >= 40 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)
• Билирубин сыворотки = < 2,0 мг/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2 x верхняя граница нормы
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) = < 1,5 x верхний предел нормы
• Пациенты (или законный представитель) должны иметь возможность понимать требования исследования, предоставить письменное информированное согласие, что подтверждается подписью на форме информированного согласия (ICF), утвержденной Институциональным наблюдательным советом/Независимым комитетом по этике (IRB/IEC). ), и соглашаетесь соблюдать ограничения исследования и вернуться в центр для необходимых оценок, включая период последующего наблюдения RFS.

Критерий исключения:

• Глазная/увеальная меланома
• Химиотерапия или лучевая терапия в течение 4 недель до исходного уровня (6 недель для нитрозомочевины и митомицина С)
• Противопоказания к применению сосудосуживающих средств
• Пациенты с активной или серопозитивной ВИЧ-инфекцией исключаются. Исключаются пациенты с активным гепатитом В или гепатитом С на основании серологии и вирусной нагрузки. Исключаются пациенты с активным ЦМВ или ВЭБ на основании серологии и вирусной нагрузки.
• История или текущее проявление тяжелого прогрессирующего заболевания сердца (застойная сердечная недостаточность с ФВ ЛЖ < 50% по эхокардиограмме или MUGA-сканированию, ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемая аритмия или инфаркт миокарда в последние 6 месяцев.
• Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом или ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения системными стероидами.
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA4 антителом или любым другим антителом или препаратом, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек. .

• Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к препарату (препаратам) для терапии контрольных точек иммунитета или любому компоненту или вспомогательному веществу LN-144 или других исследуемых препаратов:

  • Ниволумаб, пембролизумаб или родственные препараты
  • Любые моноклональные антитела
  • Режим прекондиционирования NMA-LD (циклофосфамид, месна и флударабин)
  • Пролейкин, альдеслейкин, ИЛ-2
  • Антибиотики (АВХ) группы аминогликозидов (т.е. стрептомицин, гентамицин); за исключением тех, у кого отрицательный кожный тест на гиперчувствительность к гентамицину
  • Любой компонент препарата для инфузий LN-144, включая диметилсульфоксид (ДМСО), человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), ИЛ-2 и декстран-40.
• Хронические аутоиммунные заболевания в анамнезе (болезнь Аддисона, рассеянный склероз, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т. д.), за исключением пациентов с активным витилиго или витилиго в анамнезе. Пациентам с псориазом в анамнезе разрешено
• История воспалительного заболевания кишечника, целиакии или других хронических желудочно-кишечных заболеваний, связанных с диареей.
• Пациенты, у которых было другое первичное злокачественное новообразование в течение предыдущих 3 лет (за исключением тех, которые не требуют лечения или были радикально пролечены > 1 года назад, и, по мнению исследователя, не представляют значительного риска рецидива, включая, но не ограничиваясь, немеланомный рак кожи, DCIS, LCIS, рак предстательной железы по шкале Глисона ≤6).
• Любое серьезное, острое или хроническое заболевание (например, активная инфекция), требующее назначения антибиотиков, нарушения свертывания крови или любое медицинское расстройство, требующее несанкционированного сопутствующего лечения, описанного в этом исследовании.
• Положительная серология на HTLV1/HTLV2 или сифилис.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).

• Пациенты с обструктивным или рестриктивным заболеванием легких и документально подтвержденным объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≤ 60% от ожидаемой нормы:

  • Если пациент не может выполнить достоверную спирометрию из-за аномальной анатомии верхних дыхательных путей (например, трахеостомии), для оценки функции легких можно использовать тест 6-минутной ходьбы.
  • Исключаются пациенты, которые не могут пройти расстояние не менее 80 % по сравнению с возрастом и полом или демонстрируют признаки гипоксии в любой момент во время теста (SpO2 < 90 %).
• Активные инфекции, включая COVID-19, в течение 30 дней, если только PI исследования не считает, что они полностью разрешены/вылечены.
• Участвовал в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 21 дня после начала лечения.
• Совершеннолетние лица, находящиеся под режимом правовой защиты (т. е. опеки, попечительства).