Neoadj Admin Tumor autólogo que infiltra linfocitos y pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener entre 18 y 75 años.
• Debe tener un diagnóstico confirmado de melanoma en estadio IIIB-D localmente avanzado o en estadio IV (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC] 8.ª edición) con enfermedad medible en los ganglios linfáticos documentada mediante tomografía computarizada (TC) o ecografía (> = 15 mm eje corto) o por examen físico. Los pacientes también deben tener un sitio primario medible de la enfermedad, incluidas metástasis cutáneas y/o en tránsito mediante imRECIST (>= 20 mm de radiografía de tórax [CXR], >= 10 mm CT o >= 10 mm por examen)
• No se permite terapia previa
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 y una expectativa de vida estimada de >= 3 meses en opinión del investigador
• Los pacientes deben tener al menos un ganglio(s) linfático(s) afectado(s) por el tumor medible y de fácil acceso documentado por tomografía computarizada o ecografía para la recolección de TIL
• Los pacientes deben poder someterse a un examen de ultrasonido de los ganglios linfáticos medibles y tener confirmación patológica de metástasis de melanoma en el ganglio linfático (aspiración con aguja fina [FNA] aceptable) en los 28 días anteriores a la primera administración del tratamiento.
• Se incluyen pacientes con y sin mutaciones BRAF V600E/K.
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus del herpes simple (HSV) deben haber sido tratados. Los pacientes con antecedentes de infección por virus de Epstein-Barr (EBV) o citomegalovirus (CMV) deben estar asintomáticos y tener cargas virales bajas
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor

• Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando debido al daño potencial para el feto y el posible riesgo de eventos adversos en los lactantes con los regímenes anti-PD-1 que se usan.

  • Todas las mujeres en edad fértil deben realizarse un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de los 14 días anteriores al registro para descartar el embarazo.
  • Una mujer en edad fértil se define como cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los meses consecutivos anteriores)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos no deben concebir ni engendrar hijos utilizando métodos anticonceptivos aceptados y efectivos o absteniéndose de tener relaciones sexuales desde el momento del registro del estudio y hasta al menos 5 meses después de la última dosis de anticoncepción. -Tratamiento con PD-1 para pacientes femeninas y durante al menos 7 meses después de la última dosis de tratamiento anti-PD-1 para pacientes masculinos sexualmente activos con una mujer en edad fértil (WOCBP).
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación, en el momento de la inscripción en el estudio y antes de la resección quirúrgica. (estos laboratorios deben obtenerse ≤ 4 semanas antes del registro del protocolo y ≤ 1 semana antes de la cirugía):
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Neutrófilos >= 1500/ul
• Leucocitos >= 3000/ul
• Linfocitos >= 700/ul
• Plaquetas sanguíneas >= 100.000/ul
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina sérica =< 2,0 mg/dl
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2 x límite superior de lo normal
• Lactato deshidrogenasa (LDH) =< 1,5 x límite superior de la normalidad
• Los pacientes (o el representante legalmente autorizado) deben tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio, haber proporcionado su consentimiento informado por escrito como lo demuestra la firma en un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por una Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC). ), y acepta cumplir con las restricciones del estudio y regresar al sitio para las evaluaciones requeridas, incluido el Período de seguimiento de RFS

Criterio de exclusión:

• Melanoma ocular/úveal
• Quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio (6 semanas para nitroso-urea y mitomicina C)
• Contraindicación para el uso de agentes vasopresores.
• Se excluyen los pacientes con infección VIH activa o seropositividad. Se excluyen los pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa según la serología y la carga viral. Se excluyen los pacientes con CMV o EBV activo según la serología y la carga viral.
• Historia o manifestación actual de enfermedad cardíaca progresiva severa (insuficiencia cardíaca congestiva con FEVI < 50% por ecocardiograma o exploración MUGA, enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial no controlada, arritmia no controlada o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos.
• Los pacientes deben ser excluidos si recibieron tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios. .

• Pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad a los medicamentos de terapia de punto de control inmunitario o a cualquier componente o excipiente de LN-144 u otros medicamentos del estudio:

  • Nivolumab, pembrolizumab o productos relacionados
  • Cualquier anticuerpo monoclonal
  • Régimen de preacondicionamiento NMA-LD (ciclofosfamida, mesna y fludarabina)
  • Proleucina, aldesleucina, IL-2
  • Antibióticos (ABX) del grupo aminoglucósido (es decir, estreptomicina, gentamicina); excepto aquellos que tienen una prueba cutánea negativa para hipersensibilidad a la gentamicina
  • Cualquier componente de la formulación del producto de infusión LN-144, incluidos dimetilsulfóxido (DMSO), albúmina sérica humana (HSA), IL-2 y dextrano-40
• Antecedentes de enfermedad autoinmune crónica (enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc…) excepto pacientes con vitíligo activo o antecedentes de vitíligo. Se permiten pacientes con antecedentes de psoriasis.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas asociadas con diarrea.
• Pacientes que han tenido otra neoplasia maligna primaria en los 3 años anteriores (excepto aquellos que no requieren tratamiento o han sido tratados de forma curativa hace más de 1 año y, a juicio del investigador, no presenta un riesgo significativo de recurrencia que incluye, pero no limitado a, cáncer de piel no melanoma, DCIS, CLIS, puntuación de Gleason de cáncer de próstata ≤6).
• Cualquier enfermedad grave, aguda o crónica (es decir, infección activa) que requiera la administración de antibióticos, trastornos de la coagulación o cualquier trastorno médico que requiera el tratamiento concomitante no autorizado descrito en este estudio.
• Serología positiva para HTLV1/HTLV2 o sífilis.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

• Pacientes que tienen enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva y tienen un volumen espiratorio forzado documentado en 1 segundo (FEV1) de ≤ 60 % del valor normal previsto:

  • Si un paciente no puede realizar una espirometría confiable debido a una anatomía anormal de las vías respiratorias superiores (es decir, traqueotomía), se puede usar una prueba de caminata de 6 minutos para evaluar la función pulmonar.
  • Se excluyen los pacientes que no pueden caminar una distancia de al menos el 80 % de lo previsto para la edad y el sexo o que demuestran evidencia de hipoxia en cualquier momento durante la prueba (SpO2 < 90 %).
• Infecciones activas, incluido COVID-19, dentro de los 30 días, a menos que el IP del estudio las considere completamente resueltas/tratadas.
• Participó en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Mayores de edad bajo un régimen de protección legal (i.e., tutela, tutela).