Neoadj Admin Autologe Tumor Infiltrerende Lymfocyten & Pembrolizumab voor Behandeling van Adv Melanoom Patiënten

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet 18 tot 75 jaar oud zijn
• Moet een bevestigde diagnose hebben van stadium IIIB-D lokaal gevorderd of stadium IV melanoom (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8e editie) met meetbare ziekte in de lymfeklier(en) gedocumenteerd door computertomografie (CT) of echografie (> = 15 mm korte as) of door lichamelijk onderzoek. Patiënten moeten ook een meetbare primaire ziektelocatie hebben, inclusief cutane en/of intransit-metastasen door imRECIST (>= 20 mm thoraxfoto [CXR], >= 10 mm CT, of >= 10 mm bij onderzoek)
• Voorafgaande therapie is niet toegestaan
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1 hebben en een geschatte levensverwachting van >= 3 maanden naar de mening van de onderzoeker
• Patiënten moeten ten minste één gemakkelijk toegankelijke, meetbare, bij de tumor betrokken lymfeklier(en) hebben, gedocumenteerd door CT of echografie voor TIL-oogst
• Patiënten moeten in staat zijn om echografisch onderzoek van meetbare lymfeklier(en) te ondergaan en een pathologische bevestiging te hebben van melanoommetastasen in de lymfeklier (fijne naaldaspiratie [FNA] acceptabel) in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de behandeling
• Patiënten met en zonder BRAF V600E/K-mutaties zijn opgenomen.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het herpes simplex-virus (HSV) moeten zijn behandeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV) of het cytomegalovirus (CMV) moeten asymptomatisch zijn en een lage virale belasting hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn

• Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege mogelijke schade aan een ongeboren foetus en mogelijk risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven met de anti-PD-1-regimes die worden gebruikt.

  • Alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een bloedtest of urineonderzoek ondergaan om zwangerschap uit te sluiten.
  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid, of ze een afbinding van de eileiders hebben ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: 1) heeft op enig moment de menarche bereikt, 2) heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan, of 3) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen mogen geen kinderen verwekken of verwekken door geaccepteerde en effectieve methode(n) van anticonceptie te gebruiken of door zich te onthouden van geslachtsgemeenschap vanaf het moment van registratie van het onderzoek en door te gaan tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis anticonceptie. -PD-1-behandeling voor vrouwelijke patiënten en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis anti-PD-1-behandeling voor mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP).
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd bij inschrijving in het onderzoek en voorafgaand aan chirurgische resectie. (deze labs moeten ≤ 4 weken vóór protocolregistratie en ≤1 week vóór de operatie zijn verkregen):
• Hemoglobine >= 10 g/dL
• Neutrofielen >= 1500/ul
• Leukocyten >= 3000/ul
• Lymfocyten >= 700/ul
• Bloedplaatjes >= 100.000/ul
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal of creatinineklaring (CrCl) >= 40 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• Serumbilirubine =< 2,0 mg/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3 mg/dL kunnen hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2 x bovengrens van normaal
• Lactaatdehydrogenase (LDH) =< 1,5 x bovengrens van normaal
• Patiënten (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) moeten in staat zijn om de vereisten van het onderzoek te begrijpen, hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven zoals blijkt uit een handtekening op een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) dat is goedgekeurd door een Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) ), en stem ermee in zich te houden aan de studiebeperkingen en terug te keren naar de locatie voor de vereiste beoordelingen, inclusief de RFS-vervolgperiode

Uitsluitingscriteria:

• Oculair/oogmelanoom
• Chemotherapie of radiotherapie binnen 4 weken voor baseline (6 weken voor nitroso-ureum en mitomycine C)
• Contra-indicatie voor het gebruik van vasopressormiddelen
• Patiënten met een actieve hiv-infectie of seropositiviteit zijn uitgesloten. Patiënten met actieve Hep B of Hep C op basis van serologie en viral load zijn uitgesloten. Patiënten met actieve CMV of EBV op basis van serologie en viral load zijn uitgesloten.
• Voorgeschiedenis of huidige manifestatie van ernstige progressieve hartziekte (congestief hartfalen met LVEF < 50% door echocardiogram of MUGA-scan, coronaire hartziekte, ongecontroleerde arteriële hypertensie, ongecontroleerde aritmie of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
• Patiënten met actieve interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis die behandeling met systemische steroïden nodig hebben.
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celcostimulatie of immuuncontrolepuntroutes. .

• Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor immuuncheckpoint-therapiegeneesmiddelen of een bestanddeel of hulpstof van LN-144 of andere onderzoeksgeneesmiddelen:

  • Nivolumab, pembrolizumab of aanverwante producten
  • Elk monoklonaal antilichaam
  • NMA-LD preconditioneringsregime (cyclofosfamide, mesna en fludarabine)
  • Proleukine, aldesleukine, IL-2
  • Antibiotica (ABX) van de aminoglycosidegroep (d.w.z. streptomycine, gentamicine); behalve degenen die bij huidtest negatief zijn voor overgevoeligheid voor gentamicine
  • Elk onderdeel van de LN-144-infusieproductformulering inclusief dimethylsulfoxide (DMSO), humaan serumalbumine (HSA), IL-2 en dextran-40
• Geschiedenis van chronische auto-immuunziekte (ziekte van Addison, multiple sclerose, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, enz...) behalve patiënt met actieve vitiligo of een geschiedenis van vitiligo. Patiënten met een voorgeschiedenis van psoriasis zijn toegestaan
• Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, coeliakie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree.
• Patiënten die in de afgelopen 3 jaar een andere primaire maligniteit hebben gehad (behalve degenen die geen behandeling nodig hebben of > 1 jaar geleden curatief zijn behandeld, en naar het oordeel van de onderzoeker geen significant risico op recidief vormen, inclusief, maar niet beperkt tot niet-melanome huidkanker, DCIS, LCIS, prostaatkanker Gleason-score ≤6).
• Elke ernstige, acute of chronische ziekte (d.w.z. actieve infectie) waarvoor antibioticatoediening nodig is, stollingsstoornissen of elke andere medische aandoening die niet-geautoriseerde gelijktijdige behandeling vereist, beschreven in dit onderzoek.
• Positieve serologie voor HTLV1/HTLV2 of syfilis.
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.

• Patiënten met een obstructieve of restrictieve longziekte en een gedocumenteerd geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van ≤ 60% van de voorspelde normaalwaarde:

  • Als een patiënt geen betrouwbare spirometrie kan uitvoeren vanwege een abnormale anatomie van de bovenste luchtwegen (d.w.z. tracheostomie), kan een looptest van 6 minuten worden gebruikt om de longfunctie te beoordelen.
  • Patiënten die niet in staat zijn om een ​​afstand te lopen van ten minste 80% voorspeld voor leeftijd en geslacht, of die op enig moment tijdens de test tekenen van hypoxie vertonen (SpO2 < 90%), worden uitgesloten.
• Actieve infecties, waaronder COVID-19, binnen 30 dagen, tenzij door de PI van het onderzoek als volledig opgelost/behandeld beschouwd.
• Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling.
• Volwassenen onder een wettelijk beschermingsregime (d.w.z. voogdij, curatele).