Neoadj Admin autologa tumörinfiltrerande lymfocyter och Pembrolizumab för behandling av Adv melanompatienter

Inklusionskriterier:

• Patienten måste vara 18 till 75 år gammal
• Måste ha en bekräftad diagnos av Stage IIIB-D lokalt avancerat eller Stage IV melanom (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8:e upplagan) med mätbar sjukdom i lymfkörtlarna dokumenterad med datortomografi (CT) eller ultraljudsavbildning (> = 15 mm kort axel) eller genom fysisk undersökning. Patienterna måste också ha ett mätbart primärt sjukdomsställe, inklusive kutana och/eller intransiterade metastaser med imRECIST (>= 20 mm lungröntgen [CXR], >= 10 mm CT eller >= 10 mm vid undersökning)
• Ingen tidigare terapi är tillåten
• Patienterna måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 och en beräknad förväntad livslängd på >= 3 månader enligt utredarens uppfattning
• Patienter måste ha minst en lättillgänglig mätbar tumörinvolverad lymfkörtel dokumenterad med CT eller ultraljudsundersökning för TIL-skörd
• Patienterna måste kunna genomgå ultraljudsundersökning av mätbara lymfkörtlar och ha patologisk bekräftelse på melanommetastaser i lymfkörteln (finnålsaspiration [FNA] acceptabel) under de 28 dagarna före den första administreringen av behandlingen
• Patienter med och utan BRAF V600E/K-mutationer ingår.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre.
• Patienter med en historia av infektion med herpes simplex virus (HSV) måste ha behandlats. Patienter med en historia av Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV)-infektion måste vara asymtomatiska och ha låg virusmängd
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Associations funktionsklassificering. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre

• Kvinnor får inte vara gravida eller amma på grund av potentiell skada på ett ofött foster och möjlig risk för biverkningar hos ammande spädbarn med anti-PD-1-kurerna som används.

  • Alla kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett blodprov eller en urinstudie inom 14 dagar före registreringen för att utesluta graviditet.
  • En kvinna i fertil ålder definieras som vilken kvinna som helst, oavsett sexuell läggning, eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående på varandra följande månaderna)
• Kvinnor i fertil ålder och sexuellt aktiva män får inte bli gravida eller skaffa barn genom att använda accepterade och effektiva preventivmetoder eller genom att avstå från samlag från tidpunkten för registreringen av studien och fortsätta till minst 5 månader efter den sista dosen anti -PD-1-behandling för kvinnliga patienter och i minst 7 månader efter den sista dosen av anti-PD-1-behandling för manliga patienter som är sexuellt aktiva med en fertil kvinna (WOCBP).
• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan vid studieregistrering och före kirurgisk resektion. (dessa laborationer måste erhållas ≤ 4 veckor före protokollregistrering och ≤ 1 vecka före operation):
• Hemoglobin >= 10 g/dL
• Neutrofiler >= 1500/ul
• Leukocyter >= 3000/ul
• Lymfocyter >= 700/ul
• Blodplättar >= 100 000/ul
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre gräns för normal eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln)
• Serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (förutom för patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3 mg/dL)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2 x övre normalgränsen
• Laktatdehydrogenas (LDH) =< 1,5 x övre normalgräns
• Patienter (eller juridiskt auktoriserade representanter) måste ha förmågan att förstå studiens krav, ha lämnat skriftligt informerat samtycke, vilket framgår av underskrift på ett formulär för informerat samtycke (ICF) godkänt av en institutionell granskningsnämnd/oberoende etisk kommitté (IRB/IEC) ), och samtycker till att följa studierestriktionerna och återvända till platsen för de nödvändiga bedömningarna, inklusive RFS-uppföljningsperioden

Exklusions kriterier:

• Okulärt/uvealt melanom
• Kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor före baslinjen (6 veckor för nitroso-urea och mitomycin C)
• Kontraindikation för användning av vasopressormedel
• Patienter med HIV-aktiv infektion eller seropositivitet är exkluderade. Patienter med aktiv Hep B eller Hep C baserat på serologi och virusmängd är exkluderade. Patienter med aktiv CMV eller EBV baserat på serologi och viral belastning exkluderas.
• Historik eller nuvarande manifestation av allvarlig progressiv hjärtsjukdom (kongestiv hjärtsvikt med LVEF < 50 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning, kranskärlssjukdom, okontrollerad arteriell hypertoni, okontrollerad arytmi eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
• Patienter med aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit eller en historia av ILD/pneumonit som kräver behandling med systemiska steroider.
• Patienter bör uteslutas om de tidigare haft behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunkter. .

• Patienter som har en historia av överkänslighet mot immunkontrollläkemedel eller någon komponent eller hjälpämne av LN-144 eller andra studieläkemedel:

  • Nivolumab, pembrolizumab eller relaterade produkter
  • Vilken monoklonal antikropp som helst
  • NMA-LD-förkonditioneringsregim (cyklofosfamid, mesna och fludarabin)
  • Proleukin, aldesleukin, IL-2
  • Antibiotika (ABX) av aminoglykosidgruppen (dvs streptomycin, gentamicin); förutom de som är hudtestnegativa för gentamicinöverkänslighet
  • Vilken som helst komponent i LN-144-infusionsproduktformuleringen inklusive dimetylsulfoxid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 och dextran-40
• Anamnes med kronisk autoimmun sjukdom (Addisons sjukdom, multipel skleros, Graves sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, etc...) förutom patient med aktiv vitiligo eller en historia av vitiligo. Patienter med psoriasis i anamnesen är tillåtna
• Historik av inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki eller andra kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré.
• Patienter som har haft en annan primär malignitet under de senaste 3 åren (förutom de som inte kräver behandling eller som har behandlats kurativt för >1 år sedan, och enligt utredarens bedömning, utgör inte någon betydande risk för återfall inklusive, men inte begränsat till icke-melanom hudcancer, DCIS, LCIS, prostatacancer Gleason poäng ≤6).
• Alla allvarliga, akuta eller kroniska sjukdomar (d.v.s. aktiv infektion) som behöver administrering av antibiotika, koagulationsrubbningar eller någon medicinsk störning som kräver otillåten samtidig behandling som beskrivs i denna studie.
• Positiv serologi för HTLV1/HTLV2 eller syfilis.
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.

• Patienter som har obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom och har en dokumenterad forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) på ≤ 60 % av förväntad normal:

  • Om en patient inte kan utföra tillförlitlig spirometri på grund av onormal anatomi i de övre luftvägarna (d.v.s. trakeostomi), kan ett 6-minuters gångtest användas för att bedöma lungfunktionen.
  • Patienter som inte kan gå en sträcka på minst 80 % beräknat för ålder och kön eller som visar tecken på hypoxi vid något tillfälle under testet (SpO2 < 90 %) exkluderas.
• Aktiva infektioner, inklusive COVID-19, inom 30 dagar, såvida de inte anses vara helt lösta/behandlade av studiens PI.
• Deltog i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt inom 21 dagar efter påbörjad behandling.
• Vuxna under rättsskydd (d.v.s. förmynderskap, förvaltarskap).