Neoadj Admin Tumore autologo infiltrante linfociti e pembrolizumab per il trattamento di pazienti con melanoma Adv

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere un'età compresa tra 18 e 75 anni
• Deve avere una diagnosi confermata di melanoma in stadio IIIB-D localmente avanzato o stadio IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8a edizione) con malattia misurabile nei linfonodi documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o ecografia (> = 15 mm asse corto) o mediante esame fisico. I pazienti devono anche avere una sede primaria misurabile della malattia, incluse metastasi cutanee e/o in transito mediante imRECIST (>= 20 mm radiografia del torace [CXR], >= 10 mm TC o >= 10 mm all'esame)
• Non è consentita alcuna terapia preventiva
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 e un'aspettativa di vita stimata di >= 3 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore
• I pazienti devono avere almeno un linfonodo interessato da tumore misurabile facilmente accessibile documentato da TC o ecografia per il prelievo TIL
• I pazienti devono essere disponibili a sottoporsi a esame ecografico dei linfonodi misurabili e avere conferma patologica di metastasi di melanoma nel linfonodo (aspirazione con ago sottile [FNA] accettabile) nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento
• Sono inclusi i pazienti con e senza mutazioni BRAF V600E/K.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• I pazienti con una storia di infezione da virus herpes simplex (HSV) devono essere stati trattati. I pazienti con una storia di infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) o da citomegalovirus (CMV) devono essere asintomatici e avere basse cariche virali
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore

• Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa del potenziale danno al feto e del possibile rischio di eventi avversi nei lattanti con il/i regime/i anti-PD-1 in uso.

  • Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza.
  • Una donna in età fertile è definita come qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non abbia subito un'isterectomia o un'ooforectomia bilaterale, o 3) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti mesi consecutivi)
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi non devono concepire o generare figli utilizzando metodi contraccettivi accettati ed efficaci o astenendosi dai rapporti sessuali dal momento della registrazione dello studio e continuando fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di anti -Trattamento PD-1 per pazienti di sesso femminile e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di trattamento anti-PD-1 per pazienti di sesso maschile sessualmente attivi con una donna in età fertile (WOCBP).
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito al momento dell'arruolamento nello studio e prima della resezione chirurgica. (questi laboratori devono essere ottenuti ≤ 4 settimane prima della registrazione del protocollo e ≤1 settimana prima dell'intervento):
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Neutrofili >= 1500/ul
• Leucociti >= 3000/ul
• Linfociti >= 700/ul
• Piastrine nel sangue >= 100.000/ul
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della clearance normale o della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
• Bilirubina sierica =< 2,0 mg/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2 x limite superiore della norma
• Lattato deidrogenasi (LDH) =< 1,5 x limite superiore della norma
• I pazienti (o un rappresentante legalmente autorizzato) devono essere in grado di comprendere i requisiti dello studio, aver fornito il consenso informato scritto come evidenziato dalla firma su un modulo di consenso informato (ICF) approvato da un Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente (IRB/IEC) ), e accetta di rispettare le restrizioni dello studio e di tornare al sito per le valutazioni richieste, compreso il periodo di follow-up RFS

Criteri di esclusione:

• Melanoma oculare/uveale
• Chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima del basale (6 settimane per nitroso-urea e mitomicina C)
• Controindicazione all'uso di agenti vasopressori
• Sono esclusi i pazienti con infezione attiva da HIV o sieropositività. Sono esclusi i pazienti con epatite B o epatite C attiva sulla base della sierologia e della carica virale. Sono esclusi i pazienti con CMV o EBV attivo in base a sierologia e carica virale.
• Anamnesi o manifestazione attuale di cardiopatia progressiva grave (insufficienza cardiaca congestizia con LVEF <50% mediante ecocardiogramma o MUGA scan, malattia coronarica, ipertensione arteriosa incontrollata, aritmia incontrollata o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o una storia di ILD/polmonite che richiedono un trattamento con steroidi sistemici.
• I pazienti devono essere esclusi se avevano ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario .

• Pazienti che hanno una storia di ipersensibilità ai farmaci della terapia del checkpoint immunitario o a qualsiasi componente o eccipiente di LN-144 o altri farmaci in studio:

  • Nivolumab, pembrolizumab o prodotti correlati
  • Qualsiasi anticorpo monoclonale
  • Regime di precondizionamento NMA-LD (ciclofosfamide, mesna e fludarabina)
  • Proleuchina, aldesleuchina, IL-2
  • Antibiotici (ABX) del gruppo aminoglicosidico (cioè streptomicina, gentamicina); ad eccezione di coloro che sono negativi al test cutaneo per l'ipersensibilità alla gentamicina
  • Qualsiasi componente della formulazione del prodotto per infusione di LN-144, inclusi dimetilsolfossido (DMSO), albumina sierica umana (HSA), IL-2 e destrano-40
• Anamnesi di malattia autoimmune cronica (morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc…) eccetto pazienti con vitiligine attiva o anamnesi di vitiligine. I pazienti con storia di psoriasi sono ammessi
• Storia di malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea.
• Pazienti che hanno avuto un altro tumore maligno primario nei 3 anni precedenti (ad eccezione di quelli che non richiedono trattamento o sono stati trattati in modo curativo > 1 anno fa e, a giudizio dello sperimentatore, non presentano un rischio significativo di recidiva inclusi, ma non limitato a cancro della pelle non melanoma, DCIS, LCIS, cancro alla prostata Gleason score ≤6).
• Qualsiasi malattia grave, acuta o cronica (ad es. Infezione attiva) che richieda la somministrazione di antibiotici, disturbi della coagulazione o qualsiasi disturbo medico che richieda un trattamento concomitante non autorizzato descritto in questo studio.
• Sierologia positiva per HTLV1/HTLV2 o sifilide.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).

• Pazienti con malattia polmonare ostruttiva o restrittiva e con volume espiratorio forzato documentato in 1 secondo (FEV1) ≤ 60% del normale previsto:

  • Se un paziente non è in grado di eseguire una spirometria affidabile a causa di un'anomala anatomia delle vie aeree superiori (ad es. tracheostomia), può essere utilizzato un test del cammino di 6 minuti per valutare la funzione polmonare.
  • Sono esclusi i pazienti che non sono in grado di percorrere una distanza di almeno l'80% prevista per età e sesso o che dimostrano segni di ipossia in qualsiasi momento durante il test (SpO2 <90%).
• Infezioni attive, incluso COVID-19, entro 30 giorni, a meno che non siano ritenute completamente risolte/trattate dal PI dello studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 21 giorni dall'inizio del trattamento.
• Adulti soggetti a un regime di protezione legale (vale a dire, tutela, amministrazione fiduciaria).