Neoadj Admin Autologiczne limfocyty naciekające guz i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z czerniakiem Adv

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć od 18 do 75 lat
• Musi mieć potwierdzone rozpoznanie czerniaka zaawansowanego miejscowo w stadium IIIB-D lub czerniaka w stadium IV (AJCC, wydanie 8) z mierzalną chorobą w węzłach chłonnych udokumentowaną tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem ultrasonograficznym (> = 15 mm krótka oś) lub przez badanie fizykalne. Pacjenci muszą również mieć mierzalne ognisko pierwotne choroby, w tym przerzuty skórne i/lub przerzuty przerzutowe za pomocą imRECIST (>= 20 mm zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej [CXR], >= 10 mm CT lub >= 10 mm w badaniu)
• Niedozwolona jest wcześniejsza terapia
• Zdaniem badacza stan sprawności pacjentów wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0 lub 1, a przewidywana długość życia >= 3 miesiące
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jeden łatwo dostępny i mierzalny węzeł chłonny zajęty przez guz, udokumentowany za pomocą tomografii komputerowej lub ultrasonografii do pobrania TIL
• Pacjenci muszą kwalifikować się do badania ultrasonograficznego mierzalnych węzłów chłonnych i mieć patologiczne potwierdzenie przerzutów czerniaka do węzłów chłonnych (dopuszczalna aspiracja cienkoigłowa [BAC]) w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leczenia
• Uwzględniono pacjentów z mutacjami BRAF V600E/K i bez tych mutacji.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem opryszczki pospolitej (HSV) w wywiadzie musieli być leczeni. Pacjenci z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV) lub wirusem cytomegalii (CMV) w wywiadzie muszą być bezobjawowi i mieć niskie miano wirusa
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej

• Kobietom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne zagrożenie dla nienarodzonego płodu i możliwe ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w przypadku stosowania schematu anty-PD-1.

  • Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 14 dni przed rejestracją, aby wykluczyć ciążę.
  • Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną, czy podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników, lub 3) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w poprzedzających kolejnych miesiącach)
• Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom aktywnym seksualnie nie wolno począć ani płodzić dzieci przy użyciu zaakceptowanych i skutecznych metod antykoncepcji ani poprzez powstrzymywanie się od współżycia seksualnego od momentu rejestracji do badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki antykoncepcji. -leczenie PD-1 u pacjentek i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia anty-PD-1 u mężczyzn aktywnych seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP).
• W chwili włączenia do badania i przed resekcją chirurgiczną pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej. (badania te należy wykonać ≤ 4 tygodnie przed rejestracją protokołu i ≤ 1 tydzień przed operacją):
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Neutrofile >= 1500/ul
• Leukocyty >= 3000/ul
• Limfocyty >= 700/ul
• Płytki krwi >= 100 000/ul
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 40 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 2,0 mg/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2 x górna granica normy
• Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) =< 1,5 x górna granica normy
• Pacjenci (lub prawnie upoważniony przedstawiciel) muszą być w stanie zrozumieć wymagania badania, wyrazić pisemną świadomą zgodę potwierdzoną podpisem na formularzu świadomej zgody (ICF) zatwierdzonym przez instytucjonalną komisję rewizyjną/niezależną komisję etyczną (IRB/IEC) ) i wyrazić zgodę na przestrzeganie ograniczeń badania i powrót na miejsce w celu przeprowadzenia wymaganych ocen, w tym okresu obserwacji RFS

Kryteria wyłączenia:

• Czerniak oka / błony naczyniowej oka
• Chemioterapia lub radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania (6 tygodni dla nitrozo-mocznika i mitomycyny C)
• Przeciwwskazania do stosowania środków wazopresyjnych
• Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem HIV lub seropozytywności są wykluczeni. Wykluczeni są pacjenci z aktywną postacią WZW typu B lub C w oparciu o badania serologiczne i miano wirusa. Pacjenci z aktywną CMV lub EBV na podstawie badań serologicznych i miana wirusa są wykluczeni.
• Przebyta lub obecna manifestacja ciężkiej, postępującej choroby serca (zastoinowa niewydolność serca z LVEF < 50% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA, choroba wieńcowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana arytmia lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Pacjenci z czynną śródmiąższową chorobą płuc (ILD)/zapaleniem płuc lub ILD/zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym leczenia ogólnoustrojowymi steroidami.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego. .

• Pacjenci, u których w wywiadzie występowała nadwrażliwość na lek(i) stosowany w terapii punktów kontrolnych układu odpornościowego lub na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą LN-144 lub innych badanych leków:

  • Niwolumab, pembrolizumab lub produkty pokrewne
  • Dowolne przeciwciało monoklonalne
  • Schemat wstępnego kondycjonowania NMA-LD (cyklofosfamid, mesna i fludarabina)
  • Proleukina, aldesleukina, IL-2
  • Antybiotyki (ABX) z grupy aminoglikozydów (tj. streptomycyna, gentamycyna); z wyjątkiem osób z ujemnym wynikiem testu skórnego na nadwrażliwość na gentamycynę
  • Dowolny składnik preparatu produktu infuzyjnego LN-144, w tym sulfotlenek dimetylu (DMSO), albumina surowicy ludzkiej (HSA), IL-2 i dekstran-40
• Przewlekła choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (choroba Addisona, stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy itp.) z wyjątkiem pacjentów z aktywnym bielactwem lub bielactwem w wywiadzie. Dopuszcza się pacjentów z historią łuszczycy
• Historia choroby zapalnej jelit, celiakii lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką.
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 3 lat wystąpił inny pierwotny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem tych, które nie wymagają leczenia lub zostały wyleczone >1 rok temu i w ocenie Badacza nie stanowią istotnego ryzyka nawrotu, w tym m.in. nie ograniczając się do nieczerniakowego raka skóry, DCIS, LCIS, raka prostaty w skali Gleasona ≤6).
• Każda poważna, ostra lub przewlekła choroba (tj. czynna infekcja) wymagająca podawania antybiotyków, zaburzenia krzepnięcia lub jakiekolwiek zaburzenie medyczne wymagające nieautoryzowanego jednoczesnego leczenia opisanego w tym badaniu.
• Dodatnia serologia w kierunku HTLV1/HTLV2 lub kiły.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).

• Pacjenci z obturacyjną lub restrykcyjną chorobą płuc i udokumentowaną natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 60% wartości należnej normy:

  • Jeśli pacjent nie jest w stanie wykonać wiarygodnej spirometrii z powodu nieprawidłowej anatomii górnych dróg oddechowych (tj. tracheostomii), do oceny czynności płuc można zastosować 6-minutowy test marszu.
  • Wykluczeni są pacjenci, którzy nie są w stanie przejść dystansu co najmniej 80% przewidzianego dla wieku i płci lub wykazują oznaki niedotlenienia w dowolnym momencie testu (SpO2 < 90%).
• Aktywne infekcje, w tym COVID-19, w ciągu 30 dni, chyba że zostaną uznane za całkowicie wyleczone/leczone przez PI badania.
• Uczestniczył w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Osoby dorosłe objęte systemem ochrony prawnej (tj. kuratela, powiernictwo).