Neoadj Admin Lymphocytes infiltrant une tumeur autologue et pembrolizumab pour le traitement des patients atteints d'un mélanome avancé

Critère d'intégration:

• Le patient doit être âgé de 18 à 75 ans
• Doit avoir un diagnostic confirmé de mélanome de stade IIIB-D localement avancé ou de stade IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8e édition) avec une maladie mesurable dans le ou les ganglions lymphatiques documentée par tomodensitométrie (TDM) ou échographie (> = 15 mm petit axe) ou par examen physique. Les patients doivent également avoir un site primaire mesurable de la maladie, y compris des métastases cutanées et/ou en transit par imRECIST (>= 20 mm rx thorax [CXR], >= 10 mm CT, ou >= 10 mm par examen)
• Aucun traitement préalable n'est autorisé
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et une espérance de vie estimée >= 3 mois de l'avis de l'investigateur
• Les patients doivent avoir au moins un (des) ganglion(s) lymphatique(s) impliqué(s) dans la tumeur mesurable et facilement accessible documenté(s) par tomodensitométrie ou échographie pour le prélèvement de TIL
• Les patients doivent être disposés à subir un examen échographique du ou des ganglions lymphatiques mesurables et avoir une confirmation pathologique des métastases de mélanome dans le ganglion lymphatique (aspiration à l'aiguille fine [FNA] acceptable) dans les 28 jours précédant la première administration du traitement.
• Les patients avec et sans mutations BRAF V600E/K sont inclus.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'herpès simplex (HSV) doivent avoir été traités. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus Epstein-Barr (EBV) ou le cytomégalovirus (CMV) doivent être asymptomatiques et avoir une faible charge virale
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux

• Les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaiter en raison du danger potentiel pour un fœtus à naître et du risque possible d'effets indésirables chez les nourrissons avec le ou les schémas thérapeutiques anti-PD-1 utilisés.

  • Toutes les femmes en âge de procréer doivent subir un test sanguin ou une étude d'urine dans les 14 jours précédant l'inscription pour exclure une grossesse.
  • Une femme en âge de procréer est définie comme toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou si elle a subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des mois consécutifs précédents)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs ne doivent pas concevoir ou engendrer d'enfants en utilisant des méthodes de contraception acceptées et efficaces ou en s'abstenant de tout rapport sexuel à partir du moment de l'inscription à l'étude et jusqu'à au moins 5 mois après la dernière dose d'anti -Traitement PD-1 pour les patientes et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de traitement anti-PD-1 pour les patients masculins sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer (WOCBP).
• Les patients doivent avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate telle que définie ci-dessous lors de l'inscription à l'étude et avant la résection chirurgicale. (ces laboratoires doivent être obtenus ≤ 4 semaines avant l'enregistrement du protocole et ≤ 1 semaine avant la chirurgie) :
• Hémoglobine >= 10 g/dL
• Neutrophiles >= 1500/ul
• Leucocytes >= 3000/ul
• Lymphocytes >= 700/ul
• Plaquette sanguine >= 100 000/ul
• Créatinine sérique =< 1,5 x limite supérieure de la normale ou clairance de la créatinine (CrCl) >= 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)
• Bilirubine sérique =< 2,0 mg/dL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3 mg/dL)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 2 x limite supérieure de la normale
• Lactate déshydrogénase (LDH) =< 1,5 x limite supérieure de la normale
• Les patients (ou leur représentant légalement autorisé) doivent avoir la capacité de comprendre les exigences de l'étude, avoir fourni un consentement éclairé écrit, attesté par la signature d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par un comité d'examen institutionnel/comité d'éthique indépendant (IRB/IEC ), et acceptez de respecter les restrictions de l'étude et de retourner sur le site pour les évaluations requises, y compris la période de suivi RFS

Critère d'exclusion:

• Mélanome oculaire/uvéal
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inclusion (6 semaines pour la nitroso-urée et la mitomycine C)
• Contre-indication à l'utilisation d'agents vasopresseurs
• Les patients infectés par le VIH ou séropositifs sont exclus. Les patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active en fonction de la sérologie et de la charge virale sont exclus. Les patients avec CMV ou EBV actif sur la base de la sérologie et de la charge virale sont exclus.
• Antécédents ou manifestation actuelle de maladie cardiaque progressive sévère (insuffisance cardiaque congestive avec FEVG < 50 % par échocardiogramme ou MUGA, maladie coronarienne, hypertension artérielle non contrôlée, arythmie non contrôlée ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle active (PI)/pneumonie ou ayant des antécédents de PI/pneumonie nécessitant un traitement avec des stéroïdes systémiques.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire. .

• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux médicaments de thérapie par point de contrôle immunitaire ou à tout composant ou excipient du LN-144 ou d'autres médicaments à l'étude :

  • Nivolumab, pembrolizumab ou produits apparentés
  • Tout anticorps monoclonal
  • Régime de préconditionnement NMA-LD (cyclophosphamide, mesna et fludarabine)
  • Proleukine, aldesleukine, IL-2
  • Antibiotiques (ABX) du groupe des aminoglycosides (c'est-à-dire streptomycine, gentamicine); sauf ceux dont le test cutané est négatif pour l'hypersensibilité à la gentamicine
  • Tout composant de la formulation du produit de perfusion LN-144, y compris le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'albumine sérique humaine (HSA), l'IL-2 et le dextran-40
• Antécédents de maladie chronique auto-immune (maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, etc…) sauf patient avec vitiligo actif ou antécédent de vitiligo. Les patients ayant des antécédents de psoriasis sont autorisés
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire, de maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques associées à la diarrhée.
• Les patients qui ont eu une autre tumeur maligne primaire au cours des 3 années précédentes (à l'exception de ceux qui ne nécessitent pas de traitement ou qui ont été traités de manière curative il y a plus d'un an, et de l'avis de l'investigateur, ne présentent pas de risque significatif de récidive, y compris, mais sans s'y limiter, cancer de la peau autre que le mélanome, CCIS, CLIS, score de Gleason du cancer de la prostate ≤6).
• Toute maladie grave, aiguë ou chronique (c'est-à-dire une infection active) nécessitant l'administration d'antibiotiques, des troubles de la coagulation ou tout trouble médical nécessitant un traitement concomitant non autorisé décrit dans cette étude.
• Sérologie positive pour HTLV1/HTLV2 ou syphilis.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.

• Patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive et dont le volume expiratoire maximal documenté en 1 seconde (VEMS) est ≤ 60 % de la normale prédite :

  • Si un patient n'est pas en mesure d'effectuer une spirométrie fiable en raison d'une anatomie anormale des voies respiratoires supérieures (c'est-à-dire une trachéotomie), un test de marche de 6 minutes peut être utilisé pour évaluer la fonction pulmonaire.
  • Les patients qui sont incapables de marcher sur une distance d'au moins 80 % prévue pour l'âge et le sexe ou qui présentent des signes d'hypoxie à un moment quelconque du test (SpO2 < 90 %) sont exclus.
• Infections actives, y compris COVID-19, dans les 30 jours, à moins qu'elles ne soient jugées entièrement résolues / traitées par l'IP de l'étude.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 21 jours suivant le début du traitement.
• Les majeurs sous un régime de protection légale (c'est-à-dire la tutelle, la tutelle).