Neoadj Admin Autologe tumorinfiltrierende Lymphozyten und Pembrolizumab zur Behandlung von Adv-Melanompatienten

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss zwischen 18 und 75 Jahre alt sein
• Muss eine bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen Melanoms im Stadium IIIB-D oder Stadium IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. Ausgabe) mit messbarer Erkrankung in den Lymphknoten haben, die durch Computertomographie (CT) oder Ultraschallbildgebung (> = 15 mm kurze Achse) oder durch körperliche Untersuchung. Die Patienten müssen auch einen messbaren primären Ort der Erkrankung haben, einschließlich Haut- und/oder Intransit-Metastasen durch imRECIST (>= 20 mm Röntgen-Thorax [CXR], >= 10 mm CT oder >= 10 mm durch Untersuchung).
• Eine vorherige Therapie ist nicht erlaubt
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und eine geschätzte Lebenserwartung von >= 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes haben
• Die Patienten müssen mindestens einen leicht zugänglichen messbaren tumorbefallenen Lymphknoten haben, der durch CT- oder Ultraschallbildgebung für die TIL-Entnahme dokumentiert wurde
• Die Patienten müssen in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der Behandlung für eine Ultraschalluntersuchung messbarer Lymphknoten zugänglich sein und eine pathologische Bestätigung von Melanommetastasen im Lymphknoten (Feinnadelaspiration [FNA] akzeptabel) haben
• Eingeschlossen sind Patienten mit und ohne BRAF-V600E/K-Mutationen.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) in der Vorgeschichte müssen behandelt worden sein. Patienten mit einer Epstein-Barr-Virus (EBV)- oder Cytomegalovirus (CMV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen asymptomatisch sein und eine niedrige Viruslast aufweisen
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein

• Frauen dürfen aufgrund der potenziellen Schädigung eines ungeborenen Fötus und des möglichen Risikos unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen mit der/den verwendeten Anti-PD-1-Therapien nicht schwanger sein oder stillen.

  • Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einem Bluttest oder einer Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat, oder 3) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte)
• Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer dürfen keine Kinder empfangen oder zeugen, indem sie anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder ab dem Zeitpunkt der Studienregistrierung und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Antidosis auf Geschlechtsverkehr verzichten -PD-1-Behandlung für weibliche Patienten und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis einer Anti-PD-1-Behandlung für männliche Patienten, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind (WOCBP).
• Die Patienten müssen bei Aufnahme in die Studie und vor der chirurgischen Resektion eine angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert aufweisen. (diese Labore müssen ≤ 4 Wochen vor Protokollregistrierung und ≤ 1 Woche vor der Operation erhalten werden):
• Hämoglobin >= 10 g/dl
• Neutrophile >= 1500/ul
• Leukozyten >= 3000/ul
• Lymphozyten >= 700/ul
• Blutplättchen >= 100.000/ul
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Serumbilirubin = < 2,0 mg/dL
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3 mg/dL haben können)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2 x Obergrenze des Normalwertes
• Laktatdehydrogenase (LDH) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
• Patienten (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter) müssen in der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben, die durch Unterschrift auf einem Einverständniserklärungsformular (ICF) nachgewiesen wird, das von einem Institutional Review Board / Independent Ethics Committee (IRB / IEC) genehmigt wurde ) und stimmen zu, die Studienbeschränkungen einzuhalten und für die erforderlichen Untersuchungen, einschließlich der RFS-Nachbeobachtungszeit, zum Zentrum zurückzukehren

Ausschlusskriterien:

• Okulares/uveales Melanom
• Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoff und Mitomycin C)
• Kontraindikation für die Verwendung von Vasopressoren
• Patienten mit aktiver HIV-Infektion oder Seropositivität sind ausgeschlossen. Patienten mit aktivem Hep B oder Hep C basierend auf Serologie und Viruslast sind ausgeschlossen. Patienten mit aktivem CMV oder EBV basierend auf Serologie und Viruslast sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte oder aktuelle Manifestation einer schweren fortschreitenden Herzerkrankung (dekompensierte Herzinsuffizienz mit LVEF < 50 % durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan, koronare Herzkrankheit, unkontrollierte arterielle Hypertonie, unkontrollierte Arrhythmie oder Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten.
• Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder ILD/Pneumonitis in der Anamnese, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordern.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt .

• Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Immuncheckpoint-Therapie-Medikamente oder einen Bestandteil oder Hilfsstoff von LN-144 oder anderen Studienmedikamenten:

  • Nivolumab, Pembrolizumab oder verwandte Produkte
  • Jeder monoklonale Antikörper
  • NMA-LD-Vorkonditionierungsschema (Cyclophosphamid, Mesna und Fludarabin)
  • Proleukin, Aldesleukin, IL-2
  • Antibiotika (ABX) der Aminoglycosidgruppe (d. h. Streptomycin, Gentamicin); außer denen, die im Hauttest negativ auf Gentamicin-Überempfindlichkeit sind
  • Jeder Bestandteil der LN-144-Infusionsproduktformulierung, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO), Humanserumalbumin (HSA), IL-2 und Dextran-40
• Chronische Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (Morbus Addison, Multiple Sklerose, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes usw.) mit Ausnahme von Patienten mit aktiver Vitiligo oder Vitiligo in der Vorgeschichte. Patienten mit Psoriasis in der Vorgeschichte sind erlaubt
• Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, Zöliakie oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall.
• Patienten, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine andere primäre Malignität hatten (mit Ausnahme derjenigen, die keine Behandlung benötigen oder vor > 1 Jahr kurativ behandelt wurden und nach Einschätzung des Prüfarztes kein signifikantes Rezidivrisiko darstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nicht-Melanom-Hautkrebs, DCIS, LCIS, Prostatakrebs, Gleason-Score ≤6).
• Jede schwere, akute oder chronische Krankheit (d. h. aktive Infektion), die eine Antibiotika-Verabreichung erfordert, Gerinnungsstörungen oder jede medizinische Störung, die eine in dieser Studie beschriebene nicht autorisierte Begleitbehandlung erfordert.
• Positive Serologie für HTLV1/HTLV2 oder Syphilis.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.

• Patienten mit obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung und einem dokumentierten forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≤ 60 % des vorhergesagten Normalwerts:

  • Wenn ein Patient aufgrund einer abnormalen Anatomie der oberen Atemwege (d. h. Tracheotomie) keine zuverlässige Spirometrie durchführen kann, kann ein 6-Minuten-Gehtest zur Beurteilung der Lungenfunktion verwendet werden.
  • Patienten, die nicht in der Lage sind, eine für Alter und Geschlecht vorhergesagte Distanz von mindestens 80 % zu gehen, oder die zu irgendeinem Zeitpunkt während des Tests Anzeichen einer Hypoxie aufweisen (SpO2 < 90 %), sind ausgeschlossen.
• Aktive Infektionen, einschließlich COVID-19, innerhalb von 30 Tagen, sofern sie nicht vom Studien-PI als vollständig behoben/behandelt erachtet werden.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung.
• Erwachsene unter einem gesetzlichen Schutzsystem (z. B. Vormundschaft, Treuhandschaft).