Effekt af naturlige senolytiske midler og NLRP3-hæmmere på slidgigt

Slidgigt er en fremadskridende degenerativ sygdom i leddet, der fører til bruskskade, smerte og funktionstab, der påvirker anslået 250 millioner mennesker på verdensplan og 27 millioner mennesker i USA. I øjeblikket er der ingen effektive FDA-godkendte behandlinger, der er sygdomsmodificerende indgreb for at blokere leddets ødelæggelsesvej på grund af slidgigt. Den mest udbredte førstelinjebehandling for OA er at lindre smerter og genoprette funktionen med en kombination af vægtkontrol, fysioterapi, krop-sind-øvelser og analgesi med paracetamol eller NSAID'er (aktuelt eller oralt). En anden fremtrædende behandlingsstrategi er brugen af ​​intraartikulære kortikosteroider (CS) til at reducere smerte og inflammation via målrettet produktion af interleukiner, leukotriener og prostaglandiner.

Imidlertid er de palliative virkninger af CS for OA ofte kortsigtede, kan potentielt føre til chondral fissurering og fremme af dosisuafhængige strukturelle ændringer i brusk, og der er ingen konsistente rapporter om effekt.

En ny potentiel og tiltalende tilgang til behandling af slidgigt er gennem lokal og systemisk eliminering af senescerende celler. Ældrende cellebyrde stiger signifikant med alderen og har vist sig at fremme adskillige aldersrelaterede patologier, herunder degenerative ledtilstande. Ældrende celler er ikke-proliferative, resistente over for apoptose og udskiller pro-inflammatoriske faktorer, der fremmer sygdom og systemisk aldring. Cellulær ældning kan induceres af en række ydre og iboende signaler, der fører til produktionen af ​​en samling af forskellige proinflammatoriske cytokiner og andre faktorer, der initierer ældning i naboceller og fremmer sygdom og vævsdysfunktion. Aldringsceller og deres associerede senescensassocierede sekretoriske fænotypeprofiler spiller således sandsynligvis en rolle i både den kliniske manifestation af OA (smerte) og sygdomspatogenese (vævsdysfunktion og brusknedbrydning.

Den overordnede sikkerhed og virkning af adskillige senolytiske lægemidler til behandling af kroniske sygdomme er blevet påvist i adskillige prækliniske undersøgelser og for nylig i fase I-II kliniske forsøg for OA. Der er dog ingen opmuntrende resultater med brugen af ​​naturlige ældningsmidler såsom quercetin eller fisetin som sygdomsmodificerende midler ved OA, derfor vil vores undersøgelse undersøge effekten af ​​en kombination af naturlige ældningsmidler og NLRP3-hæmmere på inflammation.

Inflammasomer spiller en afgørende rolle i medfødt immunitet ved at tjene som signalplatforme, der håndterer et væld af patogene produkter og cellulære produkter forbundet med stress og skader. Langt det bedst undersøgte og mest karakteriserede inflammasom er NLRP3-inflammasom, som består af NLRP3 (nukleotid-bindende domæne leucin-rich repeat (NLR) og pyrin-domæne indeholdende receptor 3). Hyperaktiveringen af ​​NLRP3-inflammasom er involveret i en lang række inflammatoriske sygdomme. Søgning og udvikling af anti-inflammatoriske lægemidler fra naturlige kilder af planter har fået stor opmærksomhed. lakridsekstrakt har høj aktivitet og bred terapeutisk effekt.it har rapporteret, at glycyrrhizin kunne lindre fibrose og inflammation via inhibering af NLRP3-inflammasomaktivering og NF-KB-signalvej.

vores mål er at bestemme effektiviteten af ​​naturlige senolytiske midler og NLRP3-inflammasomhæmmere til at reducere knæsymptomer og effusion-synovitis hos patienter med symptomatisk knæartrose og knæeffusion/synovitis.