Efecto de los agentes senolíticos naturales y los inhibidores de NLRP3 en la osteoartritis

La osteoartritis es una enfermedad degenerativa progresiva de la articulación que provoca daño en el cartílago, dolor y pérdida de la función que afecta a aproximadamente 250 millones de personas en todo el mundo y a 27 millones de personas en los Estados Unidos. Actualmente, no existen terapias efectivas aprobadas por la FDA que modifiquen la enfermedad. intervenciones para bloquear la vía de destrucción articular debido a la osteoartritis. El tratamiento de primera línea más prevalente para la OA es mitigar el dolor y restaurar la función con una combinación de control de peso, fisioterapia, ejercicios de cuerpo y mente y analgesia con paracetamol o AINE (tópico u oral) . Otra estrategia de tratamiento destacada es el uso de corticosteroides intraarticulares (CS) para reducir el dolor y la inflamación a través de la producción de interleucinas, leucotrienos y prostaglandinas.

Sin embargo, los efectos paliativos de la CS para la OA a menudo son a corto plazo, pueden provocar fisuras condrales y promover cambios estructurales en el cartílago independientes de la dosis, y no hay informes consistentes de eficacia.

Un nuevo enfoque potencial y atractivo para el tratamiento de la osteoartritis es a través de la eliminación local y sistémica de las células senescentes. La carga de células senescentes aumenta significativamente con la edad y se ha demostrado que promueve varias patologías relacionadas con la edad, incluidas las afecciones articulares degenerativas. Las células senescentes no proliferan, son resistentes a la apoptosis y secretan factores proinflamatorios que promueven la enfermedad y el envejecimiento sistémico. La senescencia celular puede ser inducida por una variedad de señales extrínsecas e intrínsecas que conducen a la producción de una colección de varias citoquinas proinflamatorias y otros factores que inician la senescencia en las células vecinas y promueven la enfermedad y la disfunción tisular. Por lo tanto, las células senescentes y sus perfiles fenotípicos secretores asociados a la senescencia probablemente desempeñen un papel tanto en la manifestación clínica de la OA (dolor) como en la patogénesis de la enfermedad (disfunción tisular y degradación del cartílago).

La seguridad y eficacia general de varios fármacos senolíticos para tratar enfermedades crónicas se ha demostrado en varios estudios preclínicos y, más recientemente, en ensayos clínicos de fase I-II para la OA. Sin embargo, no hay resultados alentadores con el uso de agentes senescentes naturales como la quercetina o la fisetina como agentes modificadores de la enfermedad en la OA, por lo tanto, nuestro estudio investigará el efecto de una combinación de agentes senescentes naturales e inhibidores de NLRP3 sobre la inflamación.

Los inflamasomas juegan un papel crucial en la inmunidad innata al servir como plataformas de señalización que se ocupan de una plétora de productos patógenos y productos celulares asociados con el estrés y el daño. Con mucho, el inflamasoma mejor estudiado y más caracterizado es el inflamasoma NLRP3, que consta de NLRP3 (repetición rica en leucina del dominio de unión a nucleótidos (NLR) y receptor 3 que contiene el dominio de pirina). La hiperactivación del inflamasoma NLRP3 está implicada en una amplia gama de enfermedades inflamatorias. La búsqueda y el desarrollo de fármacos antiinflamatorios a partir de fuentes naturales de plantas ha recibido una gran atención. El extracto de regaliz tiene una alta actividad y amplios efectos terapéuticos.it ha informado que la glicirricina podría mejorar la fibrosis y la inflamación mediante la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3 y la vía de señalización de NF-κB.

Nuestro objetivo es determinar la eficacia de los agentes senolíticos naturales y los inhibidores del inflamasoma NLRP3 para reducir los síntomas de la rodilla y la sinovitis por efusión en pacientes con osteoartritis de rodilla sintomática y efusión/sinovitis de la rodilla.