Wirkung von natürlichen Senolytika und NLRP3-Inhibitoren auf Osteoarthritis

Osteoarthritis ist eine fortschreitende degenerative Erkrankung des Gelenks, die zu Knorpelschäden, Schmerzen und Funktionsverlust führt und von der schätzungsweise 250 Millionen Menschen weltweit und 27 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind. Derzeit gibt es keine wirksamen, von der FDA zugelassenen Therapien, die die Krankheit modifizieren Interventionen, um den Weg der Gelenkzerstörung aufgrund von Osteoarthritis zu blockieren. Die am weitesten verbreitete Erstlinienbehandlung für OA ist die Linderung von Schmerzen und die Wiederherstellung der Funktion mit einer Kombination aus Gewichtskontrolle, Physiotherapie, Körper-Geist-Übungen und Analgesie mit Paracetamol oder NSAIDs (topisch oder oral). Eine weitere bekannte Behandlungsstrategie ist die Verwendung von intraartikulären Kortikosteroiden (CS) zur Verringerung von Schmerzen und Entzündungen durch gezielte Produktion von Interleukinen, Leukotrienen und Prostaglandinen.

Die palliativen Wirkungen von CS bei OA sind jedoch oft kurzfristig, können möglicherweise zu Knorpelrissen und zur Förderung dosisunabhängiger struktureller Veränderungen im Knorpel führen, und es gibt keine konsistenten Berichte über die Wirksamkeit.

Ein neuer potenzieller und attraktiver Ansatz zur Behandlung von Osteoarthritis ist die lokale und systemische Eliminierung alternder Zellen. Die Belastung durch seneszente Zellen nimmt mit zunehmendem Alter signifikant zu und fördert nachweislich mehrere altersbedingte Pathologien, einschließlich degenerativer Gelenkerkrankungen. Seneszente Zellen sind nicht proliferativ, resistent gegen Apoptose und scheiden proinflammatorische Faktoren aus, die Krankheiten und systemische Alterung fördern andere Faktoren, die die Seneszenz in benachbarten Zellen einleiten und Krankheiten und Gewebestörungen fördern. Daher spielen seneszente Zellen und ihre mit der Seneszenz assoziierten sekretorischen Phänotypprofile wahrscheinlich eine Rolle sowohl bei der klinischen Manifestation von OA (Schmerz) als auch bei der Pathogenese der Krankheit (Gewebedysfunktion und Knorpelabbau).

Die allgemeine Sicherheit und Wirksamkeit mehrerer senolytischer Arzneimittel zur Behandlung chronischer Krankheiten wurde in mehreren präklinischen Studien und in jüngerer Zeit in klinischen Phase-I-II-Studien für OA nachgewiesen. Es gibt jedoch keine ermutigenden Ergebnisse bei der Verwendung natürlicher Seneszenzmittel wie Quercetin oder Fisetin als krankheitsmodifizierende Mittel bei OA, daher wird unsere Studie die Wirkung einer Kombination aus natürlichen Seneszenzmitteln und NLRP3-Inhibitoren auf Entzündungen untersuchen.

Inflammasomen spielen eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Immunität, indem sie als Signalplattformen dienen, die sich mit einer Fülle von pathogenen Produkten und zellulären Produkten befassen, die mit Stress und Schäden verbunden sind. Das bei weitem am besten untersuchte und am besten charakterisierte Inflammasom ist das NLRP3-Inflammasom, das aus NLRP3 (nukleotidbindende Domäne Leucin-reiche Wiederholung (NLR) und Pyrin-Domäne mit Rezeptor 3) besteht. Die Hyperaktivierung des NLRP3-Inflammasoms ist an einer Vielzahl entzündlicher Erkrankungen beteiligt. Die Suche und Entwicklung von entzündungshemmenden Arzneimitteln aus natürlichen Pflanzenquellen hat umfangreiche Aufmerksamkeit erfahren. Süßholzextrakt hat eine hohe Aktivität und breite therapeutische Wirkung hat berichtet, dass Glycyrrhizin Fibrose und Entzündungen lindern könnte, indem es die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und den NF-κB-Signalweg hemmt.

Unser Ziel ist es, die Wirksamkeit von natürlichen Senolytika und NLRP3-Inflammasom-Inhibitoren zur Verringerung von Kniesymptomen und Erguss-Synovitis bei Patienten mit symptomatischer Knie-Osteoarthritis und Knieerguss/Synovitis zu bestimmen.