Effekt av naturlige senolytiske midler og NLRP3-hemmere på slitasjegikt

Artrose er en progressiv degenerativ leddsykdom som fører til bruskskade, smerte og funksjonstap som påvirker anslagsvis 250 millioner mennesker over hele verden og 27 millioner mennesker i USA. Foreløpig er det ingen effektive FDA-godkjente terapier som er sykdomsmodifiserende intervensjoner for å blokkere leddødeleggelsesveien på grunn av slitasjegikt. Den mest utbredte førstelinjebehandlingen for OA er å dempe smerte og gjenopprette funksjon med en kombinasjon av vektkontroll, fysioterapi, kropps-sinn-øvelser og smertestillende med paracetamol eller NSAIDs (aktuelt eller oralt). En annen fremtredende behandlingsstrategi er bruken av intraartikulære kortikosteroider (CS) for å redusere smerte og betennelse via målrettet produksjon av interleukiner, leukotriener og prostaglandiner.

Imidlertid er de palliative effektene av CS for OA ofte kortsiktige, kan potensielt føre til chondral fissurering og fremme av doseuavhengige strukturelle endringer i brusk, og det er ingen konsistente rapporter om effekt.

En ny potensiell og tiltalende tilnærming for behandling av slitasjegikt er gjennom lokal og systemisk eliminering av senescentceller. Senescent cellebyrde øker betydelig med alderen og har vist seg å fremme flere aldersrelaterte patologier, inkludert degenerative leddtilstander. Senescerende celler er ikke-proliferative, motstandsdyktige mot apoptose og skiller ut pro-inflammatoriske faktorer som fremmer sykdom og systemisk aldring. Cellulær senescens kan induseres av en rekke ytre og indre signaler som fører til produksjon av en samling av ulike proinflammatoriske cytokiner og andre faktorer som initierer alderdom i naboceller og fremmer sykdom og vevsdysfunksjon. Således spiller senescerende celler og deres tilhørende senescensassosierte sekretoriske fenotypeprofiler sannsynligvis en rolle i både den kliniske manifestasjonen av OA (smerte) og sykdomspatogenese (vevsdysfunksjon og bruskdegradering.

Den generelle sikkerheten og effekten av flere senolytiske legemidler for å behandle kroniske sykdommer har blitt demonstrert i flere prekliniske studier og nylig i fase I-II kliniske studier for OA. Imidlertid er det ingen oppmuntrende resultater med bruk av naturlige senescentmidler som quercetin eller fisetin som sykdomsmodifiserende midler ved OA, derfor vil vår studie undersøke effekten av en kombinasjon av naturlige senescentmidler og NLRP3-hemmere på betennelse.

Inflammasomer spiller en avgjørende rolle i medfødt immunitet ved å tjene som signalplattformer som håndterer en mengde patogene produkter og cellulære produkter assosiert med stress og skade. Det desidert best studerte og mest karakteriserte inflammasomet er NLRP3-inflammasomet, som består av NLRP3 (nukleotidbindende domene leucinrik repetisjon (NLR) og pyrindomene som inneholder reseptor 3). Hyperaktiveringen av NLRP3-inflammasom er involvert i et bredt spekter av inflammatoriske sykdommer. Søket og utviklingen av betennelsesdempende legemidler fra naturlige kilder til planter har fått omfattende oppmerksomhet. lakrisekstrakt har høy aktivitet og bred terapeutisk effekt.it har rapportert at glycyrrhizin kunne lindre fibrose og betennelse ved å hemme NLRP3-inflammasomaktivering og NF-KB-signalvei.

Vårt mål er å bestemme effekten av naturlige senolytiske midler og NLRP3 inflammasomhemmere for å redusere knesymptomer og effusjonssynovitt hos pasienter med symptomatisk kneartrose og kneeffusjon/synovitt.