Effect van natuurlijke senolytische middelen en NLRP3-remmers op artrose

Artrose is een progressieve degeneratieve ziekte van het gewricht die leidt tot kraakbeenbeschadiging, pijn en functieverlies en treft naar schatting 250 miljoen mensen wereldwijd en 27 miljoen mensen in de Verenigde Staten. Momenteel zijn er geen effectieve door de FDA goedgekeurde therapieën die ziektemodificerend zijn. interventies om het gewrichtsvernietigingspad vanwege artrose te blokkeren. De meest voorkomende eerstelijnsbehandeling voor artrose is het verlichten van pijn en het herstellen van de functie met een combinatie van gewichtsbeheersing, fysiotherapie, lichaam-geest-oefeningen en analgesie met paracetamol of NSAID's (plaatselijk of oraal). Een andere prominente behandelingsstrategie is het gebruik van intra-articulaire corticosteroïden (CS) om pijn en ontsteking te verminderen door de productie van interleukinen, leukotriënen en prostaglandinen aan te pakken.

De palliatieve effecten van CS voor OA zijn echter vaak van korte duur, kunnen mogelijk leiden tot chondrale fissuur en bevordering van dosisonafhankelijke structurele veranderingen in kraakbeen, en er zijn geen consistente meldingen van werkzaamheid .

Een nieuwe potentiële en aantrekkelijke benadering voor de behandeling van artrose is de lokale en systemische eliminatie van senescente cellen. De belasting van senescente cellen neemt aanzienlijk toe met de leeftijd en er is aangetoond dat het verschillende leeftijdsgerelateerde pathologieën bevordert, waaronder degeneratieve gewrichtsaandoeningen. Senescente cellen zijn niet-proliferatief, resistent tegen apoptose en scheiden pro-inflammatoire factoren uit die ziekte en systemische veroudering bevorderen. Cellulaire veroudering kan worden geïnduceerd door een verscheidenheid aan extrinsieke en intrinsieke signalen die leiden tot de productie van een verzameling van verschillende pro-inflammatoire cytokines en andere factoren die senescentie initiëren in naburige cellen en ziekte en weefseldisfunctie bevorderen. Aldus spelen senescente cellen en hun geassocieerde senescentie-geassocieerde secretoire fenotypeprofielen waarschijnlijk een rol bij zowel de klinische manifestatie van artrose (pijn) als ziektepathogenese (weefseldisfunctie en kraakbeenafbraak).

De algehele veiligheid en werkzaamheid van verschillende senolytica voor de behandeling van chronische ziekten zijn aangetoond in verschillende preklinische studies en meer recentelijk in fase I-II klinische studies voor OA. Er zijn echter geen bemoedigende resultaten met het gebruik van natuurlijke verouderingsmiddelen zoals quercetine of fisetine als ziektemodificerende middelen bij artrose. Daarom zal ons onderzoek het effect van een combinatie van natuurlijke verouderingsmiddelen en NLRP3-remmers op ontsteking onderzoeken.

Inflammasomen spelen een cruciale rol in aangeboren immuniteit door te dienen als signaalplatforms die omgaan met een overvloed aan pathogene producten en cellulaire producten die verband houden met stress en schade. Verreweg het best bestudeerde en meest gekarakteriseerde ontstekingsmasker is NLRP3-ontstekingsmasker, dat bestaat uit NLRP3 (nucleotide-bindend domein leucine-rijke herhaling (NLR) en pyrine-domein bevattende receptor 3). De hyperactivering van NLRP3-inflammasoom is betrokken bij een breed scala aan ontstekingsziekten. Het zoeken naar en ontwikkelen van ontstekingsremmende medicijnen uit natuurlijke bronnen van planten heeft veel aandacht gekregen. zoethoutextract heeft een hoge activiteit en brede therapeutische effecten heeft gemeld dat glycyrrhizine fibrose en ontsteking zou kunnen verbeteren door NLRP3-inflammasoomactivering en NF-KB-signaalroute te remmen.

ons doel is om de werkzaamheid van natuurlijke senolytica en NLRP3-ontstekingsremmers te bepalen voor het verminderen van kniesymptomen en effusie-synovitis bij patiënten met symptomatische knieartrose en knie-effusie /synovitis.