Næste generation "præklinisk model for kolorektal cancermetastaser og hepatocellulære karcinomer (BORG) (BORG)

For nylig er onkologi flyttet til en ny klinisk praksis, mere personlig, kaldet Predictive Oncology (PO).

PO kommer fra vores viden om tumorheterogenitet, hvilket indebærer, at hver sygdom, og dermed hver patient, er unik. PO's mål er at identificere og administrere den rigtige behandling til den rigtige patient.

Til dette kræver PO at gennemgå 3 hovedtrin:

1. En god karakterisering af tumoren for at identificere kandidater,
2. Et veletableret panel af lægemidler rettet mod de identificerede kandidater,
3. En relevant model til funktionelt at teste disse kandidater.

Det første punkt kunne nemt løses med nyere teknologier, der nu tillader Next Generation Sequencing (NGS) og/eller den samtidige analyse af transkriptomiske profiler fra tusindvis af patienter. De sidste to punkter er ikke nået effektivt indtil videre, hvilket forhindrer PO i at være virkelig effektiv.

Selv hvis NGS tillader identifikation af potentielle mål, betyder tilstedeværelsen af ​​en molekylær kandidat ikke nødvendigvis obligatorisk funktionel respons.

Antallet af lægemidler godkendt af Food and Drug Administration er fortsat begrænset og hyppigst mål i solide tumorer (f.eks. RAS, P53, MYC, RB1 ...) har stadig ikke specifikke lægemidler godkendt i klinikken.

Endelig præsenterer tilgængelige prækliniske modeller stadig mange store ubelejlige:

• Kimiogrammer på 2D-kulturer er ikke tilstrækkeligt relevante til virkelig at kunne forudsige in vivo-situationen;
• Patientafledt xenograft (PDX) er ikke tilpasset til klinisk brug, fordi ikke alle tumorer transplanteres, og tiden til at udvikle en PDX er for lang (adskillige måneder), og dermed uforenelig med sygdommens historie (især for de fleste alvorlige patienter). Desuden er værten (NOD-SCID-mus) immundeprimeret, hvilket forhindrer objektivt at teste antistof-medierede lægemidler.

For nylig har 3D-cellekulturteknologien bevist sin overlegenhed til at forudsige lægemiddelrespons i forhold til klassiske 2D-kimiogrammer. Det består i at dyrke "minivæv", eller organoid-afledt fra tumor/sundt væv, takket være amplifikationen af ​​stamceller indeholdt i prøven. De genererede organoider er personaliserede og biologisk relevante (organoider er brugt fra patientens stamceller, som selvorganiserede sig i henhold til arkitekturen af ​​det væv, de stammer fra), de er genetisk stabile, deres vækst er kompatibel med patientens sygdomshistorie (organoider vokser på få uger), lette og bekvemme at opnå, selv fra små mængder biologisk materiale (0,5< x < 1cm3), og de kan forstærkes, fryses og optøs efter behov. Desuden kan organoider gøres mere komplekse med tilføjelse af andre celletyper (fibroblaster, immunceller ...). Ingen af ​​de faktisk tilgængelige prækliniske modeller omgrupperer alle disse karakteristika.

Sammensætningen af ​​en "næste generation" biobank af leverprøver (metastaser til leveren og hepatocellulært adenokarcinom) vil være meget nyttig i forbindelse med prædiktiv onkologi.

Til dette skal en biopsi adskilles og dyrkes i Matrigel™ i nærværelse af en veldefineret liste over vækstfaktorer. Når kulturen er etableret, kan organoider fryses og derefter afrimes efter behov.

Vores hovedformål er at evaluere gennemførligheden for at opbygge en biobank af leverafledte organoider, fra levermetastaser fra kolorektal cancer, hepatocellulært adenom og adenokarcinom (affaldsvæv).

Anvendelser relateret til organoider afledt af tumorer er næsten ubestemte, fra lægemiddelscreeningsassays, tests for nye terapier eller originale lægemiddelkombinationer til patienters stratifikationer eller grundlæggende forskning.

I vores tilfælde er vi interesserede i at opbygge denne biobank med henblik på at bruge den til at bygge den "næste generation af model for prædiktiv onkologi" til at studere leverrelaterede kræftformer og relaterede lægemiddeltests. Kort fortalt ønsker vi at implementere disse organoider med celler fra mikromiljøet for at gøre den globale model mere relevant for lægemiddeltestning.

Hvis det lykkes, kan genereringen af ​​en sådan biobank, herunder både tumorafledte organoider og sunde modstykker, være virkelig nyttig for det videnskabelige og medicinske samfund.