Next Generation " Modèle préclinique pour les métastases du cancer colorectal et les carcinomes hépatocellulaires (BORG) (BORG)

Récemment, l'oncologie a évolué vers une nouvelle pratique clinique, plus personnalisée, appelée Oncologie prédictive (PO).

L'OP provient de notre connaissance de l'hétérogénéité tumorale qui implique que chaque maladie, donc chaque patient, est unique. L'objectif de PO est d'identifier et d'administrer le bon traitement au bon patient.

Pour cela, PO nécessite de passer par 3 étapes majeures :

1. Une bonne caractérisation de la tumeur pour identifier les candidats,
2. Un panel bien établi de médicaments ciblant les candidats identifiés,
3. Un modèle pertinent pour tester fonctionnellement ces candidats.

Le premier point pourrait facilement être abordé avec les technologies récentes qui permettent désormais le séquençage de nouvelle génération (NGS) et/ou l'analyse simultanée des profils transcriptomiques de milliers de patients. Les deux derniers points n'ont pas été atteints efficacement jusqu'à présent, ce qui empêche le PO d'être vraiment efficace.

En effet, même si le NGS permet l'identification de cibles potentielles, la présence d'un candidat moléculaire ne signifie pas nécessairement une réponse fonctionnelle obligatoire.

Le nombre de médicaments approuvés par la Food and Drug Administration reste limité et les cibles les plus fréquentes dans les tumeurs solides (par ex. RAS, P53, MYC, RB1...) n'ont toujours pas de médicaments spécifiques homologués en clinique.

Enfin, les modèles pré-cliniques disponibles présentent encore de nombreux inconvénients majeurs :

• Les chimiogrammes sur cultures 2D ne sont pas suffisamment pertinents pour être réellement prédictifs de la situation in vivo ;
• Les xénogreffes dérivées du patient (PDX) ne sont pas adaptées à une utilisation clinique car toutes les tumeurs ne se greffent pas et le temps de développement d'une PDX est trop long (plusieurs mois), donc incompatible avec l'histoire de la maladie (surtout pour les patients les plus sévères). De plus, l'hôte (souris NOD-SCID) est immunodéprimé, ce qui empêche de tester objectivement des médicaments médiés par des anticorps.

Récemment, la technologie de culture cellulaire 3D a prouvé sa supériorité pour prédire la réponse aux médicaments par rapport aux chimiogrammes 2D classiques. Elle consiste à faire pousser des "mini-tissus", ou organoïdes dérivés de tissus tumoraux/sains, grâce à l'amplification des cellules souches contenues dans l'échantillon. Les organoïdes générés sont personnalisés et biologiquement pertinents (les organoïdes sont issus des cellules souches du patient qui s'auto-organisent selon l'architecture du tissu dont ils sont issus), ils sont génétiquement stables, leur croissance est compatible avec l'histoire de la maladie du patient (les organoïdes se développent en quelques semaines), faciles et pratiques à réaliser, même à partir de petites quantités de matériel biologique (0,5< x < 1cm3), et elles peuvent être amplifiées, congelées et décongelées à la demande. De plus, les organoïdes peuvent être rendus plus complexes avec l'ajout d'autres types de cellules (fibroblastes, cellules immunitaires…). Aucun des modèles précliniques actuellement disponibles ne regroupe toutes ces caractéristiques.

La constitution d'une biobanque "nouvelle génération" d'échantillons hépatiques (Métastases au foie et Adénocarcinome Hépato Cellulaire) sera très utile dans le cadre de l'oncologie prédictive.

Pour cela, une biopsie doit être dissociée et cultivée en Matrigel™, en présence d'une liste bien définie de facteurs de croissance. Une fois la culture établie, les organoïdes peuvent être congelés puis décongelés à la demande.

Notre objectif principal est d'évaluer la faisabilité de la constitution d'une biobanque d'organoïdes dérivés du foie, à partir de métastases hépatiques de cancers colorectaux, d'adénome hépatocellulaire et d'adénocarcinome (tissus de déchets).

Les applications liées aux organoïdes dérivés de tumeurs sont quasi indéfinies, depuis les tests de dépistage de médicaments, les tests de nouvelles thérapies ou de combinaisons médicamenteuses originales, jusqu'aux stratifications de patients ou à la recherche fondamentale.

Dans notre cas, nous sommes intéressés à construire une biobanque dans la perspective de l'utiliser pour construire la "nouvelle génération de modèle d'oncologie prédictive" pour étudier les cancers liés au foie et les tests de médicaments associés. En bref, nous souhaitons implémenter ces organoïdes avec des cellules du microenvironnement afin de rendre le modèle global plus pertinent pour les tests de dépistage de drogue.

En cas de succès, la génération d'une telle biobanque, comprenant à la fois des organoïdes dérivés de tumeurs et des homologues sains, pourrait être vraiment utile pour la communauté scientifique et médicale.