Next Generation " Modello preclinico per le metastasi del cancro del colon-retto e i carcinomi epatocellulari (BORG) (BORG)

Recentemente l'oncologia si è spostata verso una nuova pratica clinica, più personalizzata, chiamata Oncologia Predittiva (PO).

PO deriva dalla nostra conoscenza dell'eterogeneità del tumore che implica che ogni malattia, quindi ogni paziente, è unico. L'obiettivo di PO è identificare e somministrare il trattamento giusto al paziente giusto.

Per questo, PO richiede di eseguire 3 passaggi principali:

1. Una buona caratterizzazione del tumore per identificare i candidati,
2. Un gruppo consolidato di farmaci mirati ai candidati identificati,
3. Un modello rilevante per testare funzionalmente questi candidati.

Il primo punto potrebbe facilmente essere affrontato con le recenti tecnologie che ora consentono il Next Generation Sequencing (NGS) e/o l'analisi simultanea dei profili trascrittomici di migliaia di pazienti. Gli ultimi due punti non sono stati finora raggiunti in modo efficiente, il che impedisce a PO di essere veramente efficiente.

Infatti, anche se NGS consente l'identificazione di potenziali bersagli, la presenza di un candidato molecolare non implica necessariamente una risposta funzionale obbligatoria.

Il numero di farmaci approvati dalla Food and Drug Administration rimane limitato e gli obiettivi più frequenti nei tumori solidi (ad es. RAS, P53, MYC, RB1 ...) non hanno ancora farmaci specifici approvati in clinica.

Infine, i modelli preclinici disponibili presentano ancora molti importanti inconvenienti:

• I chimiogrammi su colture 2D non sono sufficientemente rilevanti per essere realmente predittivi della situazione in vivo;
• Lo xenotrapianto derivato dal paziente (PDX) non è adatto per l'uso clinico perché non tutti i tumori si innestano e il tempo per sviluppare un PDX è troppo lungo (diversi mesi), quindi incompatibile con la storia della malattia (soprattutto per i pazienti più gravi). Inoltre l'ospite (topo NOD-SCID) è immunodepresso, impedendo di testare oggettivamente farmaci mediati da anticorpi.

Recentemente, la tecnologia di coltura cellulare 3D ha dimostrato la sua superiorità nel prevedere la risposta ai farmaci rispetto ai classici chimiogrammi 2D. Consiste nella crescita di "mini-tessuti", ovvero organoidi derivati ​​da tessuti tumorali/sani, grazie all'amplificazione delle cellule staminali contenute all'interno del campione. Gli organoidi generati sono personalizzati e biologicamente rilevanti (gli organoidi sono esauriti dalle cellule staminali del paziente che si auto-organizzano secondo l'architettura del tessuto da cui originano), sono geneticamente stabili, la loro crescita è compatibile con la storia della malattia del paziente (gli organoidi crescono in poche settimane), facili e convenienti da ottenere, anche da piccole quantità di materiale biologico (0.5< x < 1cm3), e possono essere amplificati, congelati e scongelati a richiesta. Inoltre, gli organoidi possono essere resi più complessi con l'aggiunta di altri tipi di cellule (fibroblasti, cellule immunitarie...). Nessuno degli attuali modelli preclinici disponibili raggruppa tutte queste caratteristiche.

La costituzione di una biobanca di campioni epatici di "nuova generazione" (Metastasi al fegato e Adenocarcinoma epatocellulare) sarà molto utile nell'ambito dell'oncologia predittiva.

Per questo, una biopsia deve essere dissociata e coltivata in Matrigel™, in presenza di un elenco ben definito di fattori di crescita. Una volta stabilita la coltura, gli organoidi possono essere congelati e poi scongelati su richiesta.

Il nostro obiettivo principale è valutare la fattibilità per la costruzione di una biobanca di organoidi derivati ​​dal fegato, da metastasi epatiche di tumori del colon-retto, adenoma epatocellulare e adenocarcinoma (tessuti di scarto).

Le applicazioni relative agli organoidi derivati ​​dai tumori sono quasi indefinite, dai test di screening dei farmaci, ai test per nuove terapie o combinazioni di farmaci originali, alle stratificazioni dei pazienti o alla ricerca fondamentale.

Nel nostro caso, siamo interessati a costruire questa biobanca nella prospettiva di utilizzarla per costruire il "modello di prossima generazione per l'oncologia predittiva" per studiare i tumori correlati al fegato e i relativi test sui farmaci. In breve, vogliamo implementare questi organoidi con cellule del microambiente per rendere il modello globale più pertinente per i test antidroga.

In caso di successo, la generazione di tale biobanca, che includa sia gli organoidi derivati ​​dal tumore che la controparte sana, potrebbe essere davvero utile per la comunità scientifica e medica.