Следующее поколение "Доклиническая модель метастазов колоректального рака и гепатоцеллюлярной карциномы (BORG)" (BORG)

В последнее время онкология перешла к новой клинической практике, более персонализированной, которая называется предиктивной онкологией (ПО).

PO исходит из наших знаний о гетерогенности опухоли, что подразумевает, что каждое заболевание, а значит, и каждый пациент уникальны. Цель PO состоит в том, чтобы определить и назначить правильное лечение нужному пациенту.

Для этого PO необходимо пройти 3 основных этапа:

1. Хорошая характеристика опухоли для выявления кандидатов,
2. Хорошо зарекомендовавшая себя группа препаратов, нацеленных на выявленных кандидатов,
3. Подходящая модель для функционального тестирования этих кандидатов.

Первый вопрос можно легко решить с помощью новейших технологий, которые теперь позволяют проводить секвенирование следующего поколения (NGS) и/или одновременный анализ транскриптомных профилей тысяч пациентов. Последние два пункта до сих пор не были эффективно достигнуты, что не позволяет ПО быть действительно эффективным.

Действительно, даже если NGS позволяет идентифицировать потенциальные мишени, присутствие молекулярного кандидата не обязательно означает обязательный функциональный ответ.

Количество препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, остается ограниченным, и наиболее частыми мишенями являются солидные опухоли (например, RAS, P53, MYC, RB1 ...) до сих пор не имеют одобренных в клинике конкретных препаратов.

Наконец, доступные доклинические модели по-прежнему представляют много серьезных неудобств:

• Химиограммы на 2D-культурах недостаточно релевантны, чтобы действительно предсказывать ситуацию in vivo;
• Ксенотрансплантат, полученный от пациента (PDX), не адаптирован для клинического использования, поскольку не все опухоли трансплантируются, а время для развития PDX слишком велико (несколько месяцев), что несовместимо с историей болезни (особенно для наиболее тяжелых пациентов). Кроме того, у хозяина (мыши NOD-SCID) наблюдается иммунодепрессия, что не позволяет объективно тестировать лекарства, опосредованные антителами.

Недавно технология трехмерных клеточных культур доказала свое превосходство в прогнозировании реакции на лекарственное средство по сравнению с классическими двумерными химиограммами. Он заключается в выращивании «мини-тканей» или органоидов, полученных из опухолевых/здоровых тканей, благодаря амплификации стволовых клеток, содержащихся в образце. Сгенерированные органоиды персонализированы и биологически значимы (органоиды образуются из стволовых клеток пациента, которые самоорганизуются в соответствии с архитектурой ткани, из которой они происходят), они генетически стабильны, их рост совместим с историей болезни пациента (органоиды растут в течение нескольких недель), их легко и удобно получить даже из небольших количеств биологического материала (0,5<x<1 см3), и их можно амплифицировать, замораживать и размораживать по требованию. Более того, органоиды можно сделать более сложными, добавив другие типы клеток (фибробласты, иммунные клетки…). Ни одна из доступных доклинических моделей не перегруппирует все эти характеристики.

Создание биобанка образцов печени «следующего поколения» (метастазы в печень и гепатоцеллюлярная аденокарцинома) будет очень полезным в контексте прогностической онкологии.

Для этого биоптат должен быть диссоциирован и выращен в Matrigel™ при наличии четко определенного списка факторов роста. Как только культура установлена, органоиды можно заморозить, а затем разморозить по требованию.

Наша основная цель - оценить возможность создания биобанка органоидов, полученных из печени, из метастазов в печень колоректального рака, гепатоцеллюлярной аденомы и аденокарциномы (отходы тканей).

Применения, связанные с органоидами, полученными из опухолей, почти неопределенны: от скрининговых анализов лекарств, тестов для новых методов лечения или оригинальных комбинаций лекарств до стратификации пациентов или фундаментальных исследований.

В нашем случае мы заинтересованы в создании этого биобанка в перспективе использования его для создания «модели следующего поколения для предиктивной онкологии» для изучения рака, связанного с печенью, и тестирования связанных с ним лекарств. Вкратце, мы хотим реализовать эти органоиды с клетками из микроокружения, чтобы сделать глобальную модель более подходящей для тестирования лекарств.

В случае успеха создание такого биобанка, включающего как органоиды, полученные из опухолей, так и их здоровые аналоги, может быть действительно полезным для научного и медицинского сообщества.