Next Generation "Modelo pré-clínico para metástases de câncer colorretal e carcinomas hepatocelulares (BORG) (BORG)

Recentemente, a oncologia mudou para uma nova prática clínica, mais personalizada, denominada Oncologia Preditiva (PO).

PO vem de nosso conhecimento sobre a heterogeneidade do tumor que implica que cada doença, portanto, cada paciente, é único. O objetivo da PO é identificar e administrar o tratamento certo para o paciente certo.

Para isso, o PO precisa passar por 3 etapas principais:

1. Uma boa caracterização do tumor para identificar candidatos,
2. Um painel bem estabelecido de drogas visando os candidatos identificados,
3. Um modelo relevante para testar funcionalmente esses candidatos.

O primeiro ponto poderia ser facilmente abordado com tecnologias recentes que agora permitem o Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e/ou a análise simultânea de perfis transcriptômicos de milhares de pacientes. Os dois últimos pontos não foram alcançados com eficiência até o momento, o que impede que o PO seja realmente eficiente.

De fato, mesmo que o NGS permita a identificação de potenciais alvos, a presença de um candidato molecular não significa necessariamente resposta funcional obrigatória.

O número de medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration permanece limitado e os alvos mais frequentes em tumores sólidos (por ex. RAS, P53, MYC, RB1...) ainda não possuem medicamentos específicos aprovados na clínica.

Finalmente, os modelos pré-clínicos disponíveis ainda apresentam muitos inconvenientes importantes:

• Quimiogramas em culturas 2D não são suficientemente relevantes para serem realmente preditivos da situação in vivo;
• Os xenoenxertos derivados de pacientes (PDX) não são adaptados para uso clínico porque nem todos os tumores são enxertados e o tempo para desenvolver um PDX é muito longo (vários meses), portanto incompatível com a história da doença (especialmente para pacientes mais graves). Além disso, o hospedeiro (camundongo NOD-SCID) está imunodeprimido, impedindo o teste objetivo de drogas mediadas por anticorpos.

Recentemente, a tecnologia de cultura de células 3D provou sua superioridade para prever a resposta a drogas em relação aos quimiogramas 2D clássicos. Consiste no cultivo de "mini-tecidos", ou organoides derivados de tecidos tumorais/sadios, graças à amplificação de células-tronco contidas na amostra. Os organoides gerados são personalizados e biologicamente relevantes (organoides são produzidos a partir de células-tronco do paciente que se auto-organizam de acordo com a arquitetura do tecido de onde se originam), são geneticamente estáveis, seu crescimento é compatível com o histórico de doenças do paciente (organoides crescem em poucas semanas), fáceis e convenientes de obter, mesmo a partir de pequenas quantidades de material biológico (0,5 < x < 1cm3), e podem ser amplificados, congelados e descongelados sob demanda. Além disso, os organoides podem se tornar mais complexos com a adição de outros tipos de células (fibroblastos, células imunes…). Nenhum dos modelos pré-clínicos atualmente disponíveis reagrupa todas essas características.

A constituição de um biobanco de "próxima geração" de amostras hepáticas (Metástases hepáticas e Hepatocelular Adenocarcinoma) será muito útil no contexto da oncologia preditiva.

Para isso, uma biópsia precisa ser dissociada e cultivada em Matrigel™, na presença de uma lista bem definida de fatores de crescimento. Uma vez estabelecida a cultura, os organoides podem ser congelados e depois descongelados sob demanda.

Nosso principal objetivo é avaliar a viabilidade da construção de um biobanco de organoides derivados do fígado, a partir de metástases hepáticas de câncer colorretal, adenoma hepatocelular e adenocarcinoma (resíduos de tecidos).

As aplicações relacionadas a organoides derivados de tumores são quase indefinidas, desde ensaios de triagem de drogas, testes para novas terapias ou combinações originais de drogas, até estratificações de pacientes ou pesquisas fundamentais.

No nosso caso, estamos interessados ​​em construir um biobanco na perspectiva de usá-lo para construir a "próxima geração de modelo para oncologia preditiva" para estudar cânceres relacionados ao fígado e testes de drogas relacionados. Resumidamente, queremos implementar esses organoides com células do microambiente para tornar o modelo global mais pertinente para testes de drogas.

Se for bem-sucedida, a geração desse biobanco, incluindo organoides derivados de tumores e contrapartes saudáveis, pode ser realmente útil para a comunidade científica e médica.