Präklinisches Modell der nächsten Generation für kolorektale Krebsmetastasen und hepatozelluläre Karzinome (BORG) (BORG)

Vor kurzem ist die Onkologie zu einer neuen, stärker personalisierten klinischen Praxis übergegangen, die Predictive Oncology (PO) genannt wird.

PO basiert auf unserem Wissen über die Heterogenität von Tumoren, das impliziert, dass jede Krankheit und damit jeder Patient einzigartig ist. Das Ziel von PO besteht darin, die richtige Behandlung für den richtigen Patienten zu identifizieren und durchzuführen.

Dazu muss PO drei Hauptschritte durchlaufen:

1. Eine gute Charakterisierung des Tumors zur Identifizierung von Kandidaten,
2. Eine gut etablierte Gruppe von Arzneimitteln, die auf die identifizierten Kandidaten abzielen,
3. Ein relevantes Modell, um diese Kandidaten funktional zu testen.

Der erste Punkt könnte leicht mit neueren Technologien angegangen werden, die jetzt das Next Generation Sequencing (NGS) und/oder die gleichzeitige Analyse transkriptomischer Profile von Tausenden von Patienten ermöglichen. Die letzten beiden Punkte wurden bisher nicht effizient umgesetzt, was PO daran hindert, wirklich effizient zu sein.

Selbst wenn NGS die Identifizierung potenzieller Ziele ermöglicht, bedeutet das Vorhandensein eines molekularen Kandidaten nicht unbedingt eine obligatorische funktionelle Reaktion.

Die Zahl der von der Food and Drug Administration zugelassenen Arzneimittel bleibt begrenzt und die häufigsten Angriffspunkte sind solide Tumoren (z. B. RAS, P53, MYC, RB1 ...) haben immer noch keine spezifischen Arzneimittel, die in der Klinik zugelassen sind.

Schließlich weisen die verfügbaren präklinischen Modelle immer noch viele große Unannehmlichkeiten auf:

• Chimiogramme von 2D-Kulturen sind nicht relevant genug, um eine wirkliche Vorhersage der In-vivo-Situation zu ermöglichen;
• Vom Patienten abgeleitete Xenotransplantate (PDX) sind nicht für den klinischen Einsatz geeignet, da nicht alle Tumoren transplantieren und die Zeit bis zur Entwicklung eines PDX zu lang ist (mehrere Monate) und daher nicht mit der Krankheitsgeschichte vereinbar ist (insbesondere bei den meisten schweren Patienten). Darüber hinaus ist der Wirt (NOD-SCID-Maus) immungeschwächt, was es unmöglich macht, Antikörper-vermittelte Medikamente objektiv zu testen.

Kürzlich hat die 3D-Zellkulturtechnologie ihre Überlegenheit bei der Vorhersage der Arzneimittelwirkung gegenüber klassischen 2D-Chimiogrammen bewiesen. Dabei handelt es sich um das Züchten von „Mini-Geweben“ oder Organoiden, die aus Tumor-/gesundem Gewebe stammen, und zwar dank der Vervielfältigung der in der Probe enthaltenen Stammzellen. Die erzeugten Organoide sind personalisiert und biologisch relevant (Organoide werden aus den Stammzellen des Patienten gewonnen, die sich entsprechend der Architektur des Gewebes, aus dem sie stammen, selbst organisieren), sie sind genetisch stabil, ihr Wachstum ist mit der Krankheitsgeschichte des Patienten kompatibel (Organoide wachsen). in wenigen Wochen), einfach und bequem zu erreichen, selbst aus kleinen Mengen biologischen Materials (0,5< x < 1cm3), und sie können bei Bedarf amplifiziert, eingefroren und aufgetaut werden. Darüber hinaus können Organoide durch die Hinzufügung anderer Zelltypen (Fibroblasten, Immunzellen …) komplexer gemacht werden. Keines der aktuell verfügbaren präklinischen Modelle vereint alle diese Merkmale.

Der Aufbau einer „nächsten Generation“-Biobank von Leberproben (Lebermetastasen und hepatozelluläres Adenokarzinom) wird im Kontext der prädiktiven Onkologie von großem Nutzen sein.

Hierzu muss eine Biopsie dissoziiert und in Matrigel™ gezüchtet werden, wobei eine genau definierte Liste von Wachstumsfaktoren vorhanden ist. Sobald die Kultur etabliert ist, können Organoide eingefroren und bei Bedarf aufgetaut werden.

Unser Hauptziel besteht darin, die Machbarkeit des Aufbaus einer Biobank von aus der Leber stammenden Organoiden aus Lebermetastasen von Darmkrebs, hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen (Abfallgewebe) zu bewerten.

Die Anwendungen im Zusammenhang mit aus Tumoren gewonnenen Organoiden sind quasi unbegrenzt, von Arzneimittel-Screening-Assays, Tests für neuartige Therapien oder Original-Arzneimittelkombinationen bis hin zur Patientenstratifizierung oder Grundlagenforschung.

In unserem Fall sind wir daran interessiert, eine Biobank aufzubauen, um damit die „nächste Generation von Modellen für die prädiktive Onkologie“ zu entwickeln, um Leberkrebs und damit verbundene Arzneimitteltests zu untersuchen. Kurz gesagt, wir wollen diese Organoide mit Zellen aus der Mikroumgebung implementieren, um das globale Modell für Arzneimitteltests relevanter zu machen.

Im Erfolgsfall könnte die Erstellung einer solchen Biobank, die sowohl aus Tumoren gewonnene Organoide als auch gesunde Gegenstücke umfasst, für die wissenschaftliche und medizinische Gemeinschaft von großem Nutzen sein.