„Model przedkliniczny nowej generacji dotyczący przerzutów raka jelita grubego i raków wątrobowokomórkowych (BORG) (BORG)

Ostatnio onkologia przeniosła się do nowej praktyki klinicznej, bardziej spersonalizowanej, zwanej Predictive Oncology (PO).

PO wywodzi się z naszej wiedzy na temat heterogeniczności nowotworów, z której wynika, że ​​każda choroba, a tym samym każdy pacjent, jest wyjątkowy. Celem PO jest identyfikacja i podawanie właściwego leczenia właściwemu pacjentowi.

W tym celu PO musi przejść przez 3 główne kroki:

1. Dobra charakterystyka guza w celu identyfikacji kandydatów,
2. Ugruntowany panel leków ukierunkowany na zidentyfikowanych kandydatów,
3. Odpowiedni model do funkcjonalnego testowania tych kandydatów.

Pierwszy punkt można łatwo rozwiązać za pomocą najnowszych technologii, które umożliwiają teraz sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) i/lub jednoczesną analizę profili transkryptomicznych tysięcy pacjentów. Dwa ostatnie punkty nie zostały do ​​tej pory skutecznie osiągnięte, co uniemożliwia PO bycie naprawdę skutecznym.

Rzeczywiście, nawet jeśli NGS pozwala na identyfikację potencjalnych celów, obecność kandydata molekularnego niekoniecznie oznacza obowiązkową odpowiedź funkcjonalną.

Liczba leków zatwierdzonych przez Food and Drug Administration pozostaje ograniczona, a najczęstszymi celami w guzach litych (np. RAS, P53, MYC, RB1 ...) nadal nie mają określonych leków zatwierdzonych w klinice.

Wreszcie, dostępne modele przedkliniczne nadal wykazują wiele poważnych niedogodności:

• Chimiogramy kultur 2D nie są wystarczająco istotne, aby naprawdę przewidywać sytuację in vivo;
• Ksenoprzeszczepy pochodzące od pacjentów (PDX) nie są przystosowane do użytku klinicznego, ponieważ nie wszystkie guzy ulegają przeszczepowi, a czas do powstania PDX jest zbyt długi (kilka miesięcy), a zatem niekompatybilny z historią choroby (zwłaszcza u pacjentów z najcięższym przebiegiem). Ponadto gospodarz (mysz NOD-SCID) ma obniżoną odporność, co uniemożliwia obiektywne testowanie leków, w których pośredniczą przeciwciała.

Ostatnio technologia hodowli komórkowej 3D dowiodła swojej wyższości w przewidywaniu odpowiedzi na lek w porównaniu z klasycznymi chimiogramami 2D. Polega na hodowaniu „mini-tkanek”, czyli organoidów pochodzących z guza/zdrowych tkanek, dzięki amplifikacji komórek macierzystych zawartych w próbce. Wytworzone organoidy są spersonalizowane i biologicznie istotne (organoidy wydawane są z komórek macierzystych pacjenta, które samoorganizują się zgodnie z architekturą tkanki, z której pochodzą), są genetycznie stabilne, ich wzrost jest zgodny z historią choroby pacjenta (organoidy rosną w ciągu kilku tygodni), łatwe i wygodne do uzyskania, nawet z niewielkich ilości materiału biologicznego (0,5< x < 1cm3), oraz mogą być amplifikowane, zamrażane i rozmrażane na żądanie. Co więcej, organoidy można uczynić bardziej złożonymi, dodając inne typy komórek (fibroblasty, komórki odpornościowe…). Żaden z aktualnie dostępnych modeli przedklinicznych nie grupuje wszystkich tych cech.

Stworzenie „nowej generacji” biobanku próbek wątroby (przerzuty do wątroby i gruczolakorak komórek wątroby) będzie bardzo przydatne w kontekście predykcyjnej onkologii.

W tym celu biopsja musi zostać zdysocjowana i wyhodowana w Matrigel™, w obecności dobrze zdefiniowanej listy czynników wzrostu. Po ustaleniu kultury organoidy można zamrozić, a następnie rozmrażać na żądanie.

Naszym głównym celem jest ocena wykonalności budowy biobanku organoidów pochodzących z wątroby, pochodzących z przerzutów raka jelita grubego, gruczolaka wątrobowokomórkowego i gruczolakoraka wątroby (tkanki odpadowe).

Zastosowania związane z organoidami pochodzącymi z guzów są quasi nieokreślone, od testów przesiewowych leków, testów nowych terapii lub oryginalnych kombinacji leków, po stratyfikację pacjentów lub badania podstawowe.

W naszym przypadku jesteśmy zainteresowani zbudowaniem tego biobanku w perspektywie wykorzystania go do zbudowania „modelu nowej generacji dla onkologii prognostycznej” do badania nowotworów związanych z wątrobą i testowania leków pokrewnych. Krótko mówiąc, chcemy zaimplementować te organoidy z komórkami z mikrośrodowiska, aby uczynić model globalny bardziej odpowiednim do testowania leków.

Jeśli się powiedzie, stworzenie takiego biobanku, zawierającego zarówno organoidy pochodzące z guza, jak i zdrowy odpowiednik, może być naprawdę pomocne dla społeczności naukowej i medycznej.