Modelo Preclínico de Próxima Generación para Metástasis de Cáncer Colorrectal y Carcinomas Hepatocelulares (BORG) (BORG)

Recientemente, la oncología se ha trasladado a una nueva práctica clínica, más personalizada, denominada Oncología Predictiva (PO).

PO proviene de nuestro conocimiento sobre la heterogeneidad tumoral que implica que cada enfermedad, por lo tanto, cada paciente, es única. El objetivo de PO es identificar y administrar el tratamiento correcto al paciente correcto.

Para esto, PO requiere pasar por 3 pasos principales:

1. Una buena caracterización del tumor para identificar candidatos,
2. Un panel bien establecido de medicamentos dirigidos a los candidatos identificados,
3. Un modelo relevante para probar funcionalmente a estos candidatos.

El primer punto podría abordarse fácilmente con tecnologías recientes que ahora permiten la secuenciación de próxima generación (NGS) y/o el análisis simultáneo de perfiles transcriptómicos de miles de pacientes. Los dos últimos puntos no se han logrado de manera eficiente hasta el momento, lo que impide que PO sea realmente eficiente.

De hecho, incluso si NGS permite la identificación de objetivos potenciales, la presencia de un candidato molecular no significa necesariamente una respuesta funcional obligatoria.

El número de medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos sigue siendo limitado y los objetivos más frecuentes en tumores sólidos (por ej. RAS, P53, MYC, RB1...) aún no cuentan con fármacos específicos aprobados en clínica.

Finalmente, los modelos preclínicos disponibles todavía presentan muchos inconvenientes importantes:

• Los quimiogramas en cultivos 2D no son lo suficientemente relevantes para ser realmente predictivos de la situación in vivo;
• Los xenoinjertos derivados del paciente (PDX) no están adaptados para uso clínico porque no todos los tumores se injertan y el tiempo para desarrollar un PDX es demasiado largo (varios meses), por lo que es incompatible con la historia de la enfermedad (especialmente para los pacientes más graves). Además, el huésped (ratón NOD-SCID) está inmunodeprimido, lo que impide probar objetivamente fármacos mediados por anticuerpos.

Recientemente, la tecnología de cultivo celular en 3D ha demostrado su superioridad para predecir la respuesta a fármacos sobre los quimiogramas 2D clásicos. Consiste en cultivar "mini-tejidos", u organoides derivados de tejidos tumorales/sanos, gracias a la amplificación de las células madre contenidas en la muestra. Los organoides generados son personalizados y biológicamente relevantes (los organoides se gastan de las células madre del paciente que se autoorganizan de acuerdo con la arquitectura del tejido del que se originan), son genéticamente estables, su crecimiento es compatible con la historia de la enfermedad del paciente (los organoides crecen en pocas semanas), fáciles y cómodos de conseguir, incluso a partir de pequeñas cantidades de material biológico (0,5< x < 1cm3), y se pueden amplificar, congelar y descongelar bajo demanda. Además, los organoides se pueden hacer más complejos con la adición de otros tipos de células (fibroblastos, células inmunitarias...). Ninguno de los modelos preclínicos actualmente disponibles reagrupa todas estas características.

La constitución de un biobanco de muestras de hígado de "próxima generación" (Metastases to the liver y Hepato Cellular Adenocarcinoma) será de gran utilidad en el contexto de la oncología predictiva.

Para ello, es necesario disociar una biopsia y cultivarla en Matrigel™, en presencia de una lista bien definida de factores de crecimiento. Una vez que se establece el cultivo, los organoides se pueden congelar y luego descongelar a pedido.

Nuestro principal objetivo es evaluar la factibilidad para la construcción de un biobanco de organoides derivados del hígado, a partir de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, adenoma hepatocelular y adenocarcinoma (tejidos de desecho).

Las aplicaciones relacionadas con los organoides derivados de tumores son casi indefinidas, desde ensayos de detección de fármacos, pruebas para terapias novedosas o combinaciones de fármacos originales, hasta estratificaciones de pacientes o investigación fundamental.

En nuestro caso, estamos interesados ​​en construir este biobanco con la perspectiva de usarlo para construir la "próxima generación de modelo para oncología predictiva" para estudiar cánceres relacionados con el hígado y pruebas de medicamentos relacionados. Brevemente, queremos implementar estos organoides con células del microambiente para que el modelo global sea más pertinente para las pruebas de drogas.

Si tiene éxito, la generación de dicho biobanco, que incluya organoides derivados de tumores y contrapartes sanas, podría ser realmente útil para la comunidad científica y médica.