Preklinisch model van de volgende generatie voor colorectale kankermetastasen en hepatocellulaire carcinomen (BORG) (BORG)

Onlangs is de oncologie verhuisd naar een nieuwe klinische praktijk, meer gepersonaliseerd, genaamd Predictive Oncology (PO).

PO komt voort uit onze kennis over tumorheterogeniteit, wat inhoudt dat elke ziekte, dus elke patiënt, uniek is. Het doel van PO is het identificeren en toedienen van de juiste behandeling aan de juiste patiënt.

Hiervoor moet PO 3 grote stappen doorlopen:

1. Een goede karakterisering van de tumor om kandidaten te identificeren,
2. Een gerenommeerd panel van geneesmiddelen gericht op de geïdentificeerde kandidaten,
3. Een relevant model om deze kandidaten functioneel te testen.

Het eerste punt zou gemakkelijk kunnen worden aangepakt met recente technologieën die nu de Next Generation Sequencing (NGS) en/of de gelijktijdige analyse van transcriptomische profielen van duizenden patiënten mogelijk maken. De laatste twee punten zijn tot nu toe niet efficiënt gerealiseerd, waardoor PO niet echt efficiënt kan zijn.

Zelfs als NGS de identificatie van potentiële doelen mogelijk maakt, betekent de aanwezigheid van een moleculaire kandidaat niet noodzakelijk een verplichte functionele respons.

Het aantal door de Food and Drug Administration goedgekeurde geneesmiddelen blijft beperkt en de meest voorkomende doelwitten bij solide tumoren (bijv. RAS, P53, MYC, RB1 ...) hebben nog steeds geen specifieke geneesmiddelen goedgekeurd in de kliniek.

Ten slotte bieden beschikbare preklinische modellen nog steeds veel belangrijke ongemakken:

• Chimiogrammen op 2D-culturen zijn niet relevant genoeg om echt voorspellend te zijn voor de in vivo situatie;
• Van de patiënt afgeleide xenograft (PDX) is niet aangepast voor klinisch gebruik omdat niet alle tumoren transplanteren en de tijd om een ​​PDX te ontwikkelen te lang is (enkele maanden), dus onverenigbaar met de geschiedenis van de ziekte (vooral voor de meeste ernstige patiënten). Bovendien is de gastheer (NOD-SCID-muis) immunodepressief, waardoor het objectief testen van door antilichamen gemedieerde geneesmiddelen wordt verhinderd.

Onlangs heeft de 3D-celkweektechnologie zijn superioriteit bewezen om de respons op geneesmiddelen te voorspellen ten opzichte van klassieke 2D-chimiogrammen. Het bestaat uit het kweken van "mini-weefsels", of organoïde afgeleid van tumor/gezond weefsel, dankzij de amplificatie van stamcellen in het monster. De gegenereerde organoïden zijn gepersonaliseerd en biologisch relevant (organoïden worden gebruikt uit de stamcellen van de patiënt die zichzelf organiseren volgens de architectuur van het weefsel waaruit ze afkomstig zijn), ze zijn genetisch stabiel, hun groei is compatibel met de ziektegeschiedenis van de patiënt (organoïden groeien in enkele weken), gemakkelijk en gemakkelijk te bereiken, zelfs met kleine hoeveelheden biologisch materiaal (0,5 < x < 1 cm3), en ze kunnen op verzoek worden versterkt, ingevroren en ontdooid. Bovendien kunnen organoïden complexer gemaakt worden door toevoeging van andere celtypes (fibroblasten, immuuncellen …). Geen van de momenteel beschikbare preklinische modellen hergroepeert al deze kenmerken.

De oprichting van een "next generation" biobank van levermonsters (metastasen naar de lever en hepato cellulair adenocarcinoom) zal zeer nuttig zijn in de context van voorspellende oncologie.

Hiervoor moet een biopsie worden gedissocieerd en gekweekt in Matrigel™, in aanwezigheid van een goed gedefinieerde lijst van groeifactoren. Zodra de cultuur is gevestigd, kunnen organoïden worden ingevroren en vervolgens op verzoek worden ontdooid.

Ons belangrijkste doel is om de haalbaarheid te evalueren voor het bouwen van een biobank van lever-afgeleide organoïden, van levermetastasen van colorectale kankers, hepatocellulair adenoom en adenocarcinoom (afvalweefsels).

Toepassingen met betrekking tot organoïden afgeleid van tumoren zijn quasi onbepaald, van tests voor het screenen van geneesmiddelen, tests voor nieuwe therapieën of originele combinaties van geneesmiddelen, tot stratificaties van patiënten of fundamenteel onderzoek.

In ons geval zijn we geïnteresseerd in het bouwen van een biobank in het vooruitzicht deze te gebruiken om de "volgende generatie modellen voor voorspellende oncologie" te bouwen om levergerelateerde kankers en het testen van gerelateerde medicijnen te bestuderen. Kortom, we willen deze organoïden implementeren met cellen uit de micro-omgeving om het globale model relevanter te maken voor het testen van medicijnen.

Als het lukt, kan het genereren van zo'n biobank, met inbegrip van zowel van tumoren afgeleide organoïden als gezonde tegenhangers, echt nuttig zijn voor de wetenschappelijke en medische gemeenschap.