Neste generasjons "pre-klinisk modell for kolorektal kreftmetastaser og hepatocellulære karsinomer (BORG)" (BORG)

Nylig har onkologi flyttet til en ny klinisk praksis, mer personlig, kalt Predictive Oncology (PO).

PO kommer fra vår kunnskap om tumorheterogenitet som innebærer at hver sykdom, og dermed hver pasient, er unik. POs mål er å identifisere og administrere riktig behandling til rett pasient.

For dette krever PO å gå gjennom 3 hovedtrinn:

1. En god karakterisering av svulsten for å identifisere kandidater,
2. Et veletablert panel av legemidler rettet mot de identifiserte kandidatene,
3. En relevant modell for å funksjonsteste disse kandidatene.

Det første punktet kan enkelt løses med nyere teknologier som nå tillater Next Generation Sequencing (NGS) og/eller samtidig analyse av transkriptomiske profiler fra tusenvis av pasienter. De to siste punktene har ikke blitt oppnådd effektivt så langt, noe som hindrer PO i å være virkelig effektiv.

Faktisk, selv om NGS tillater identifisering av potensielle mål, betyr ikke tilstedeværelsen av en molekylær kandidat nødvendigvis obligatorisk funksjonell respons.

Antall legemidler godkjent av Food and Drug Administration er fortsatt begrenset og hyppigst mål for solide svulster (f.eks. RAS, P53, MYC, RB1 ...) har fortsatt ikke spesifikke legemidler godkjent i klinikken.

Til slutt presenterer tilgjengelige prekliniske modeller fortsatt mange store upraktiske:

• Chimiogrammer på 2D-kulturer er ikke tilstrekkelig relevante til å være virkelig prediktive for in vivo-situasjonen;
• Pasientavledet xenograft (PDX) er ikke tilpasset klinisk bruk fordi ikke alle svulster transplanteres og tiden for å utvikle en PDX er for lang (flere måneder), og dermed uforenlig med sykdomshistorien (spesielt for de fleste alvorlige pasientene). Videre er verten (NOD-SCID-mus) immundeprimert, noe som forhindrer objektiv testing av antistoffmedierte legemidler.

Nylig har 3D-cellekulturteknologien bevist sin overlegenhet til å forutsi medikamentrespons over klassiske 2D-kimiogrammer. Den består i å dyrke "mini-vev", eller organoid-avledet fra tumor/sunt vev, takket være forsterkning av stamceller inneholdt i prøven. De genererte organoidene er personaliserte og biologisk relevante (organoider brukes fra pasientens stamceller som selvorganiserer seg i henhold til arkitekturen til vevet de kommer fra), de er genetisk stabile, deres vekst er forenlig med pasientens sykdomshistorie (organoider vokser på få uker), enkle og praktiske å oppnå, selv fra små mengder biologisk materiale (0,5< x < 1cm3), og de kan forsterkes, fryses og tines etter behov. Dessuten kan organoider gjøres mer komplekse ved tilsetning av andre celletyper (fibroblaster, immunceller ...). Ingen av de faktisk tilgjengelige prekliniske modellene omgrupperer alle disse egenskapene.

Konstitusjonen av en "neste generasjons" biobank av leverprøver (metastaser til leveren og hepatocellulært adenokarsinom) vil være svært nyttig i sammenheng med prediktiv onkologi.

For dette må en biopsi dissosieres og dyrkes i Matrigel™, i nærvær av en veldefinert liste over vekstfaktorer. Når kulturen er etablert, kan organoider fryses og deretter tines etter behov.

Vårt hovedmål er å evaluere muligheten for å bygge en biobank av leveravledede organoider, fra levermetastaser av kolorektal kreft, hepatocellulært adenom og adenokarsinom (avfallsvev).

Applikasjoner relatert til organoider avledet fra svulster er tilnærmet ubestemt, fra medikamentscreeningsanalyser, tester for nye terapier eller originale medikamentkombinasjoner, til pasienters lagdelinger eller grunnleggende forskning.

I vårt tilfelle er vi interessert i å bygge dette en biobank med tanke på å bruke den til å bygge "neste generasjons modell for prediktiv onkologi" for å studere leverrelaterte kreftformer og relaterte medikamenttesting. Kort fortalt ønsker vi å implementere disse organoidene med celler fra mikromiljøet for å gjøre den globale modellen mer relevant for medikamenttesting.

Hvis det lykkes, kan genereringen av en slik biobank, inkludert både tumoravledede organoider og sunne motstykker, være veldig nyttig for det vitenskapelige og medisinske samfunnet.