Předklinický model pro metastázy kolorektálního karcinomu a hepatocelulární karcinomy nové generace (BORG) (BORG)

V poslední době se onkologie přesunula do nové klinické praxe, více personalizované, nazvané Predictive Oncology (PO).

PO vychází z našich znalostí o heterogenitě nádorů, které implikují, že každé onemocnění, tedy každý pacient, je jedinečný. Cílem PO je identifikovat a podávat správnou léčbu správnému pacientovi.

Za tímto účelem musí PO projít 3 hlavními kroky:

1. dobrá charakterizace nádoru pro identifikaci kandidátů,
2. Dobře zavedená skupina léků zaměřená na identifikované kandidáty,
3. Relevantní model pro funkční testování těchto kandidátů.

První bod by mohl být snadno vyřešen pomocí nejnovějších technologií, které nyní umožňují sekvenování nové generace (NGS) a/nebo současnou analýzu transkriptomických profilů od tisíců pacientů. Poslední dva body nebyly dosud efektivně dosaženy, což brání PO ve skutečné účinnosti.

I když NGS umožňuje identifikaci potenciálních cílů, přítomnost molekulárního kandidáta nutně neznamená povinnou funkční odpověď.

Počet léků schválených Food and Drug Administration zůstává omezený a nejčastějším cílem u solidních nádorů (např. RAS, P53, MYC, RB1 ...) stále nemají na klinice schválené specifické léky.

A konečně, dostupné předklinické modely stále představují mnoho hlavních nevýhod:

• Chimiogramy na 2D kulturách nejsou dostatečně relevantní, aby skutečně předpovídaly situaci in vivo;
• Xenoimplantáty odvozené od pacienta (PDX) nejsou přizpůsobeny pro klinické použití, protože ne všechny nádory se štěpí a doba k rozvoji PDX je příliš dlouhá (několik měsíců), a proto je neslučitelná s historií onemocnění (zejména u nejtěžších pacientů). Kromě toho je hostitel (myš NOD-SCID) imunodeprimovaný, což brání objektivnímu testování léků zprostředkovaných protilátkami.

Nedávno technologie 3D buněčné kultury prokázala svou nadřazenost při predikci lékové odpovědi oproti klasickým 2D chimiogramům. Spočívá v pěstování „minitkáň“, neboli organoidů pocházejících z nádorových/zdravých tkání, díky amplifikaci kmenových buněk obsažených ve vzorku. Vygenerované organoidy jsou personalizované a biologicky relevantní (organoidy jsou vydávány z kmenových buněk pacienta, které se samy organizovaly podle architektury tkáně, ze které pocházejí), jsou geneticky stabilní, jejich růst je kompatibilní s anamnézou onemocnění pacienta (organoidy rostou během několika týdnů), snadno a pohodlně dosažitelné i z malých množství biologického materiálu (0,5< x < 1 cm3) a lze je na požádání zesílit, zmrazit a rozmrazit. Organoidy lze navíc vytvořit komplexnější přidáním dalších typů buněk (fibroblasty, imunitní buňky…). Žádný z aktuálně dostupných preklinických modelů všechny tyto charakteristiky přeskupuje.

Sestavení biobanky "nové generace" vzorků jater (Metastázy do jater a Hepatocelulární adenokarcinom) bude velmi užitečné v kontextu prediktivní onkologie.

K tomu je potřeba biopsii disociovat a pěstovat v Matrigel™ za přítomnosti dobře definovaného seznamu růstových faktorů. Jakmile je kultura ustavena, lze organoidy zmrazit a poté rozmrazit na požádání.

Naším hlavním cílem je vyhodnotit proveditelnost pro vybudování biobanky jaterních organoidů z jaterních metastáz kolorektálního karcinomu, hepatocelulárního adenomu a adenokarcinomu (odpadní tkáně).

Aplikace související s organoidy odvozenými z nádorů jsou kvazi neurčité, od testů screeningu léků, testů nových terapií nebo originálních kombinací léků až po stratifikace pacientů nebo základní výzkum.

V našem případě máme zájem o vybudování této biobanky s vyhlídkou na její využití k vybudování „modelu nové generace pro prediktivní onkologii“ pro studium rakoviny jater a testování souvisejících léků. Stručně řečeno, chceme tyto organoidy implementovat do buněk z mikroprostředí, abychom učinili globální model vhodnější pro testování léků.

Pokud bude úspěšná, vytvoření takové biobanky, zahrnující jak organoidy odvozené od nádoru, tak zdravý protějšek, by mohlo být skutečně užitečné pro vědeckou a lékařskou komunitu.