Thal-Fabs: Reduceret toksicitetskonditionering for højrisiko-thalassæmi

Inklusionskriterier: For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal modtageren opfylde alle følgende kriterier:

1. Patienter med diagnosen transfusionsafhængig beta- eller alfa-thalassæmi (3 eller 4 gen deletion) i alderen 1-18 år.
2. Thalassæmi genotype skal bekræftes ved molekylær genetisk testning.

3. Patienter med thalassæmi skal have mindst én af højrisiko-funktionerne:

   • Alder >7 år
   • Hepatomegali (2 cm under costal margin)
   • Utilstrækkelig jernkelering (leverens jernindhold >7mg/g tørvægt)
   • Alvorlig alloimmunisering
   • Ude af stand til at tolerere jernkelering

3. Patienterne skal have haft en fuldstændig evaluering af deres jernstatus inklusive måling af serumferritin, MR af hjerte og lever (inden for de seneste 6 måneder før henvisning). Leverelastografi (inden for de foregående 3 måneder) vil også blive opnået, men ikke påkrævet.

4. Evne til at tage oral medicin og være villig til at overholde undersøgelsesregimet.

5. Patienter, som har en præstationsstatus på mindst 70 % Karnofsky- eller Lansky-status før transplantation.

6. Patienter, der er acceptable kandidater til marvtransplantation baseret på deres præ-BMT-evaluering.

7. Patienter, der har histokompatibilitetssøskende eller HLA haplo identisk familiemedlem og er blevet medicinsk godkendt som hæmatopoietiske progenitorcelledonorer.

8. Patienter, der ikke er kandidater til genterapi.

9. Patienter/værger, der underskriver informeret samtykke til den protokol, der er godkendt af det forskningsetiske råd på Hospital for Syge Børn/Toronto Universitet.

Eksklusionskriterier: Modtageren, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Patienter vil ikke blive udelukket på grund af køn, race eller etnisk baggrund.

2. Patienter vil blive udelukket, hvis de udviser betydelige funktionelle mangler i større organer, som kan interferere med resultatet efter knoglemarvstransplantation, herunder:

   • Hjerte: Tegn på signifikant hjertedysfunktion (hvilende venstre ventrikulære ejektionsfraktion på < 50 % med fravær af forbedring ved træning), markant kardiomegali eller ukontrollerbar hypertension.
   • Nyre: Bevis på > 50 % reduktion i forventet kreatininclearance eller GFR < 60 ml/min/1,73 m2
   • Hepatisk: Bevis på leverdysfunktion påvist af et serum direkte (konjugat) bilirubin på > 2,5 mg/dl eller ALAT > 5 gange den øvre grænse for normal for alder.
   • Pulmonal: Evidens for fokal eller diffus aktiv infektion eller pneumonitis, og patienten udviser en FEV1 < 50 % eller carbonmonoxiddiffunderende kapacitet (DLCO) på < 50 % forudsagt værdi (justeret for hæmoglobin). Patienten bør ikke have behov for ventilationsstøtte.
3. Tilstedeværelse af donorspecifikt antistof (DSA) med gennemsnitlig fluorescensintensitet (MFI) større end 3.000.
4. Tidligere stamcelletransplantation eller genterapi.
5. Tilstedeværelse af kardiomyopati med en T2* < 10ms pr. hjerte-MR.
6. Tilstedeværelse af signifikant leverjernaflejring defineret som leverjernindhold >15mg/g levertørvægt. Hvis jernkelering blev optimeret, og revurdering inden for 6 måneder viser et fald i LIC til <15 uden tegn på kardiomyopati, kan patienten stadig overvejes til optagelse.
7. Aktiv HIV, hepatitis B eller hepatitis C sygdom.
8. Alvorlig levercirrhose eller brodannende fibrose på leverbiopsi, hvis tidligere udført.
9. Tidligere eller nuværende malignitet eller myeloproliferativ eller immundefekt lidelse.
10. Bevis på aktive, dybtliggende, livstruende infektioner på trods af terapi (f.eks. visse svampearter, HIV osv.).
11. Patienter vil blive udelukket, hvis de er kvinder i den fødedygtige alder, som i øjeblikket er gravide (b-HCG+), eller som ikke praktiserer tilstrækkelig prævention.
12. Enhver tilstand, der ville udelukke seriel opfølgning.
13. Patienter med en kendt livstruende allergi over for komponenter af præ-transplantations immunsuppression (fludarabin), konditionering (treosulfan, cyclophosphamid eller anti-thymocytglobulin) eller graft versus host profylaktisk regime (abatacept, sirolimus).
14. Enhver tilstand eller diagnose, som efter den primære efterforskers eller delegeredes mening kunne forstyrre deltagerens evne til at overholde undersøgelsesinstruktionerne, kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller sætte deltageren i fare

Donorberettigelse:

Donorer vil ikke blive betragtet som forskningsobjekter, da stamcelleindsamlingsproceduren er standardbehandling og ikke vil blive betragtet som en del af forskningen.

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal donoren opfylde alle følgende kriterier:

1. Kan have thalassæmi eller segltræk.
2. Vil også overveje ABO-match og mangel på donorspecifikke anti-HLA-antistoffer.
3. Donorer skal veje minimum 15 kg og have gennemført rutinemæssige donorevalueringer i henhold til vores standard for pleje.
4. Donorer skal have underskrevet (af patient eller værge) informeret samtykke til den protokol, der er godkendt af det forskningsetiske råd på Hospital for Syge Børn/University of Toronto.
5. Ingen tegn på overførbare sygdomme i overensstemmelse med Health Canadas CTO-regler
6. Ikke gravid eller ammende
7. Må ikke være allergisk over for granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)